多发性骨髓瘤（MM）是第二大常见的血液系统肿瘤，具有高度的临床异质性，精准的个体化诊疗有助于实现MM患者的疗效最大化。近年来，随着新药的出现，MM患者的生存得到显著提高，对于该病的诊断标准及患者分层也在不断更新。然而，对于患者疾病预后分层及疗效评估，目前仍存在临床局限性。今年1月份Blood杂志上发表了一篇名为“MRD深度检测阐明治疗结局并揭示标危和高危MM不同的治疗耐药模式”的文章。医脉通诚邀鲍立教授接受采访，解读本篇文献并分享临床经验。
医脉通：能否请您介绍一下这篇在Blood上发表的文献，是如何进行研究设计的吗？
这项临床试验是一项开放标签的前瞻性研究，评估了PETHEMA/GEM 2012 MENOS65临床试验的中MM患者的MRD状态，包括标危细胞遗传学异常(CA)患者（N=300）以及高危CA患者（N=90）。458名患者接受6个周期的硼替佐米联合来那度胺、地塞米松（VRD）诱导后再接受自体干细胞移植(ASCT)，之后接受2个VRD巩固周期。然后随机进行来那度胺联合地塞米松（RD）或者伊沙佐米联合来那度胺、地塞米松（IRD）维持治疗2年。此后，如果MRD阴性则停止治疗，如果MRD阳性则继续RD维持治疗3年。
这篇文献也阐明了患者进行MRD检测的几个时间节点，无论患者治疗反应如何，在诱导治疗接近完全缓解（CR）时、ASCT后100天以及巩固治疗之后都需进行MRD的评估。持续MRD阴性被定义为诱导后未检出MRD，在ASCT之后第100天和巩固治疗结束时MRD持续为阴性。流式采用EuroFlow标准操作规范，使用8色二代流式(敏感性10-5)评估MRD。
医脉通：能否请您解读一下这项研究的结果？以及该研究结果能够为临床医生MM的诊疗带来哪些方面的思考呢？
1. 首先是MRD对预后的影响，结果显示对于MRD阴性的患者，36个月无进展生存(PFS)和总生存(OS)的患者比例均＞90%，且在标危和高危CA患者间无显著差异。在持续MRD阳性的标危和高危CA患者中，中位PFS分别为3年和2年，OS率分别为90%和100%，且P值也存在统计学差异。这表明MRD阴性克服了高危MM患者的不良生存预后，MRD阴性可作为高危MM患者未来的治疗目标。
2. 在标危MM患者的MRD肿瘤细胞中无法检测到大多数的基因突变和拷贝数变化，相比之下高危MM患者治疗后MRD肿瘤细胞中显示出更多的继发突变，这提示高危MM患者可能具有潜在的更高的基因组不稳定性，从而使高危MM患者的MRD肿瘤细胞获得了更多突变。
3. 除此之外，研究还显示高危CA患者的MRD肿瘤细胞中有活性氧细胞的特定富集，但并未发现驱动MRD抵抗的统一的基因缺失和获得性的遗传变异。
这篇文献可以从以下三个方面给我们一些提示：第一个是MRD阴性应被视为标危和高危CA患者的治疗终点；第二个是危险分层需要在治疗后重新评估，因为具有不良预后的患者可能在维持治疗之后转变为有利的预后；第三个是深入了解治疗后MRD阳性肿瘤细胞的遗传学特征，有助于发现并克服MM患者的耐药克隆。
医脉通：目前积水潭医院也在积极开展MRD检测项目，能否请您介绍一下目前MRD检测的手段有哪些？以及患者进行MRD检测的时机？
MRD检测包括外周血检测、骨髓细胞学、骨髓流式、二代测序，以及影像学检查如PET-CT检查。目前国内的检测水平与国外相比仍有差距，国外普遍采用基于EuroFlow的二代流式MRD检测，但由于二代流式所需细胞数量大、检测时间长、经济成本高，国内机构普遍无法检测。另外IGHV(51个功能性基因片段)的二代测序，国内目前也无法检测。积水潭医院目前的MRD检测方法包括：外周血流式检测、骨髓细胞学，以及使用两管八色的骨髓流式检测。检测标准采用欧洲标准，但细胞数偏低，介于10-4到10-5之间。除此之外，还有游离轻链的检测，以及PET-CT影像学检查。
积水潭医院初诊患者在接受诱导治疗后（ASCT治疗之前）、ASCT治疗100天后，以及2-4个巩固治疗疗程结束后，需进行MRD检测。之后患者进入维持治疗期，维持治疗半年左右需复查一次骨穿，同时做全套的MRD检测。
医脉通：能否请您介绍一下积水潭医院目前在MRD检测方面的成果？
积水潭医院的MRD检测是通过外周血，用流式的方法检测循环的肿瘤细胞。如果在初诊患者的循环中检测到大于0.05%的浆细胞，再结合不良的FISH遗传因素，可初步判断患者预后不良。在诊疗过程中，需监测患者外周血的循环肿瘤细胞，一经发现便可判断有残存。MRD流式检测标准采用欧洲标准，骨髓流式检测方法为两管八色。由于目前使用达雷妥尤单抗治疗的患者越来越多，科室调整了流式的PANEL，加入浆细胞特异性指标CD269和CD319。指标调整后，接受BCMA CAR-T治疗的患者能够得到更精确的MRD监测。影像学检查方面，PET-CT检测和全脊柱核磁共振同时进行，可区分患者的疼痛或骨痛症状是由于肿瘤进展还是原有疾病没有得到良好控制。
鲍立 教授
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北京积水潭医院血液科主任、主任医师
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北京围手术期医学研究会血液专业委员会主委
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中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员
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中华中医药学会血液病分会委员会常务委员
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中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常务委员
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中国医药教育协会血液学专业委员会委员
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中国医药教育协会淋巴疾病和淋巴肿瘤专业委员会委员
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中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员
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北京市科委医疗卫生领域专家库成员
北京积水潭医院血液科至今已有40年历史，在鲍立主任的带领下积极开展一系列临床、科研工作，其中与骨科的多学科诊疗（MDT），在国内血液学领域独具特色、享有盛誉，规范化诊疗目前已达国内领先的高水平。
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