2021年1月29日至30日，首届中国血液学发展大会邀请血液学及其相关领域专家和同仁于云端相聚，共同讨论海内外血液学发展现状及未来趋势，并探讨中国血液学发展。会议期间，华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒教授分享了对脓毒症DIC诊治的思考及COVID-19合并DIC启示，医脉通将报告的主要内容整理如下。

 

 

 

 

 

 

梅恒 教授

主任医师、教授、博士生导师

华中科技大学附属协和医院血液内科

中华血液学会青年委员会副主任委员

中国老年血液学会常委

中国实验血液学会委员

中国研究型医院生物治疗委员会委员

湖北省临床肿瘤学会血液分会副主委

Current Medical Science、Blood中文版、血栓与止血杂志编委

弥散性血管内凝血（DIC）是一个涉及凝血系统和止血系统的综合性疾病。一项由钟南山院士牵头的、涉及1099例COVID-19患者的多中心回顾性分析发现，重症患者合并DIC的比例为2.9%，非重症患者为0.1%。此外，一项COVID-19单中心回顾性研究（N=56）发现，DIC是COVID-19死亡患者的重要并发症，比例约为14.55%。

在COVID-19患者会诊中，研究者曾多次报道危重症患者中出现外周坏疽。但随着对于这种情况的深入了解，这类患者应诊断为对称性外周坏疽（SPG）——一种以无主要血管阻塞而出现的双侧肢体缺血性损害，并导致以坏疽为特点的临床罕见综合征。因此，新冠肺炎所导致的出凝血功能异常应该进一步加深我们对DIC的认识。无论是在学习病理生理学过程中，还是在临床实践中，DIC经常会被谈及。但在复杂病情中该如何识别DIC？静、动脉的检查可以将血栓排除，但无法将以纤维蛋白为主的微血栓排除在外。

从生理病理学角度，DIC常继发于感染患者中，特别是在低血流量的情况下，会导致肝休克的发生，在这种情况下，由肝脏生产的、包括抗凝蛋白在内的多种凝血因子减少，导致抗凝系统失衡。同时，内皮损伤，特别是严重损伤，会导致组织因子（TF）活化、内皮功能失衡、抗凝蛋白的缺失，致使整个机体处于高凝状态。这就是D二聚体升高，但患者的出血表现不明显的原因，甚至导致了四肢末端局部栓塞的发生。

随着报道的增加及研究的深入，国内外学者对于COVID-19合并DIC的认识也逐步加深。梅恒教授通过病毒感染、血小板活化及病毒感染后细胞因子风暴发生过程三个角度解释了COVID-19合并DIC的机制。

肺泡内及循环中的SARS-COV-2膜上Spike蛋白与血小板上ACE2结合，导致MAPK信号通路激活，血小板活化后释放炎症因子、促凝因子，促进血管内炎症和血栓形成。

国外研究者将COVID-19患者血小板的基因组学检测结果与健康人的结果进行比对，发现COVID-19患者的血小板存在显著的差异基因表达，特别是在蛋白泛素化、抗原呈递、线粒体功能。此外，COVID-19患者血小板MAKP信号通路显著激活。

病毒RNA被固有免疫系统感知，快速的抗病毒信号级联通路被启动，导致被感染的上皮细胞、固有免疫细胞和内皮细胞产生多种细胞因子（初级细胞因子），以阻止病毒扩散和复制。

初级细胞因子风暴还可以进一步招募并激活效应细胞及其他细胞（如CD8+T细胞、NK细胞、Treg细胞和Th2细胞）以消灭病毒和被病毒感染的细胞，促进肺组织的修复。但CD8+T细胞、NK细胞和Treg细胞等均能引起病毒过度清除，导致炎症功能或炎症调节功能失衡，进而导致免疫功能紊乱、感染后细胞因子风暴异常发生及凝血功能异常。

IL-6是COVID-19中的关键细胞分子，它主要作用于肝脏、内皮系统及某些免疫细胞，导致出血小板生成物质以及高凝倾向物质生成。从整体来看，IL-6可能是免疫分子与凝血因子之间的重要“桥梁”。因此，无论是在发病机制还是在今后的干预、靶向治疗或诊断中，研究者需重视细胞因子对于DIC的重要影响。同时，这可能是未来关于脓毒症相关DIC研究的一个重要方向。

通过临床实践，研究者发现COVID-19合并DIC本质上属于脓毒症DIC的一种。与肿瘤相关DIC等不同，脓毒症DIC最主要的明显特征为其形成血栓的倾向。与前文提及的机制相联系，研究者可发现这类DIC是由血管内皮受损、炎症风暴、纤溶抑制等所导致的。

有调查显示，并非所有脓毒症患者均能形成DIC，但在脓毒症形成DIC后，患者死亡率明显增加。为了更好地在公共卫生事件中发挥血液系统的作用，研究者需深入了解脓毒症DIC的机制，从中发现新的作用靶点。

病原微生物及其产物刺激内皮细胞、单核/巨噬细胞等产生大量炎症介质，导致微血管体系损伤，TF介导的外源性凝血途径被激活，同时抗凝和纤溶系统受到抑制，导致DIC发生。

焦亡是一种促炎性程序性死亡。焦亡早期细胞膜上出现特征性小孔，晚期发生渗透性胀亡，引起强烈的炎症反应，特征性伴随IL-1β的分泌。巨噬细胞焦亡可导致富含TF的微粒释放，强烈促进凝血级联反应，导致DIC。

由于钙离子依赖的膜修复机制存在，炎症小体激活后细胞形成GSDMD小孔，但并未发生焦亡，ESCRT-Ⅲ纤维低聚化使受损细胞膜以微泡形式脱落。而未发生焦亡的细胞处于活跃状态，仍能释放TF阳性微泡或磷脂酰丝氨酸（PS）外翻促进DIC。

血小板表面的诸多受体可识别病原微生物或其产物并被激活，血小板被激活后与中性粒细胞相互作用，促进NETs（Neutrophil Extracellular Traps），适当的NETs有利于清除病原体，但过度激活则会导致炎症进一步放大，导致DIC的发生。

DIC，特别是脓毒症DIC，目前缺乏有效的特异性治疗。内皮损伤及炎症风暴是脓毒症DIC病理的关键环节，因此梅恒教授希望通过寻找内皮损伤及炎症风暴的关键调控因子，阐明其机制并寻找新的治疗靶点。

近年来，梅恒教授及其团队开展了针对血小板内皮细胞粘附分子（PECAM-1）的研究。通过研究，梅恒教授及其团队认为，PECAM-1通过抑制细胞因子分泌、抑制巨噬细胞焦亡、促进血管屏障修复等多种机制抑制DIC；IgD6抗体有望成为靶向干预脓毒症DIC病理过程的药物，其机制、有效性及安全性有待进一步研究。

随着研究和认识的深入，基于感染和全身炎症反应综合征（SIRS）的诊断标准不能客观反应感染导致器官功能损害及其严重程度的病理生理特征。来自ESICM和SCCM组织的19名重症医学、感染性疾病、外科或呼吸系统疾病专家，基于循证医学证据的探究和讨论，对脓毒症制定了新的定义：脓毒症是宿主对感染的反应失调，产生危及生命的器官功能损伤。

在日本，JAAM积分系统主要用于感染疾病继发的DIC，日本血栓及止血协会认为其诊断脓毒症相关DIC的适用性有待改良，因此制定了脓毒症相关凝血功能障碍（SIC）诊断标准。

SIC积分系统仅使用血小板和PT-INR两项凝血指标，摒弃了SIRS积分的同时纳入了SOFA积分。在一项基于日本全国范围内的大样本回顾性研究中，SIC的死亡敏感性与JAAM相当，死亡特异性较JAAM有提高，且SIC积分与疾病严重程度有更好的相关性。

在COVID-19诊治过程中，梅恒教授及其团队发现SIC在部分ICU患者中起到了指导治疗作用。此外，通过SIC与ISTH对比，梅恒教授及其团队发现，SIC可明显减少诊断所需时间，能让患者更早地接受抗凝治疗。

除诊断在近年取得一定的进展之外，在治疗方面，Iba等研究者提出了一些新的思路，如抗凝蛋白、血栓调节蛋白等，但这些新思路尚无定论，有待进一步验证。

最后，梅恒教授总结道，希望通过DIC发生机制的探索、新技术的提出以及靶点分子及抗体的应用，对DIC的治疗做出新的启示。COVID-19是一个历史性的灾难，但正如恩格斯所说，“没有哪一次巨大的历史灾难，不是以历史的进步为补偿”。各种新的理念及思想在重大事件中得以检验，这将帮助研究者更好地认识疾病，开创血液系统研究新格局。