郭伟剑

教授

博士、主任医师、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科副主任（主持工作）

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会胃癌专委会委员
中国临床肿瘤学会胰腺癌专委会常委
中国抗癌协会胃癌专委会委员

中国抗癌协会精准治疗专委会常委

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主委
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专委会副主委

郭伟剑教授：胃癌的研究实际上是非常困难的，过去多年来少有突破。在单独化疗时代，晚期胃癌患者的中位总生存期（OS）不超过1年。后来，抗HER2靶向药物曲妥珠单抗问世，使HER2阳性晚期胃癌患者的中位OS突破了1年的局限，但该部分人群仅占胃癌的12%，晚期胃癌的治疗仍不容乐观。此后很多年再无突破，直至PD-1抗体研发成功。在国际多中心CheckMate 649研究中，PD-1抗体纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌患者，中位OS延长至超过1年。特别值得指出的是，该研究还入组了208例中国患者，结果发现免疫联合化疗对中国患者OS的延长超过了全球总体人群，这提示中国患者可能对免疫治疗更为敏感。

2021年ESMO年会上以口头报告形式报告了另外一项免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌的研究——ORIENT-16。ORIENT-16是一项由徐建明教授牵头的、全国多中心的双盲、随机对照的III期临床研究，纳入了650例初治的晚期胃癌患者，按1∶1随机分配入组，接受信迪利单抗+XELOX（n=327）或安慰剂+XELOX（n=323）治疗，双主要终点是CPS≥ 5人群和全人群的OS。ORIENT-16研究最终取得了阳性结果，信迪利单抗联合化疗较单用化疗显著延长OS：在全人群中，中位OS延长了2.9 个月（15.2个月 vs 12.3个月）；在PD-L1 CPS≥5的人群中，OS延长更多，为5.5个月（18.4个月 vs 12.9个月），死亡风险分别降低23%和34%。肿瘤缓解方面，信迪利单抗联合化疗将客观缓解率（ORR）由单用化疗的48.4%提高到58.2%，使接近60%的患者获得肿瘤缓解。无进展生存期（PFS）同样获益，CPS≥5以及全人群的疾病进展风险分别降低37%和36%。ORIENT-16是中国首个证实免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌全人群显著获益的随机、双盲、Ⅲ期临床研究，该研究的成功将为中国晚期胃癌患者提供一线标准治疗新选择。

今年的ASCO年会上还报道了KEYNOTE-811研究的中期分析结果，显示帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌较曲妥珠单抗+化疗显著提高ORR 20多个百分点（74.4% vs 51.9%），美国食品药品监督管理局（FDA）因此加速批准帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗用于HER2阳性晚期胃癌的一线治疗。

郭伟剑教授：胃癌的围手术期治疗包含转化治疗、新辅助治疗和辅助治疗。转化治疗是指对于晚期、原本没有手术机会的患者，经过治疗以后转化为可手术切除。转化治疗一旦成功，对患者而言意义巨大。对于晚期患者来说，治疗以延长生存为目的，效果总体有限，如果能够转化为可切除，则有可能带来治愈的机会。国内也在转化治疗进行了很多探索，CO-STAR就是这样一项由天津医科大学肿瘤医院梁寒教授牵头的单臂、单中心的Ⅱ期研究，以信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇和替吉奥以及抗血管生成TKI阿帕替尼用于胃癌的转化治疗，纳入56例初始不可切除的Ⅳ期转移性胃癌患者，主要终点是ORR和R0手术转化率。结果发现信迪利单抗联合化疗和阿帕替尼术前转化展示出较高的ORR和转化率：ORR为61.7%，这一数据与转移性胃癌的Ⅲ期临床试验结果类似；R0手术转化率高达59.6%。从初步结果来看，这一方案的转化效果还是不错的，有超一半的患者获得了R0切除机会，当然这部分转化成功的患者手术以后是否真的可以获得长期生存甚至实现治愈，还需要更长时间的随访。

新辅助治疗针对的是本来就可以手术的患者，这类患者如果在术前先行化疗联合PD-1抗体治疗，然后再行手术，是否能提高远期的效果呢？这方面也有很多的探索，其中信迪利单抗联合XELOX化疗或者联合FLOT方案化疗的两项研究已取得了初期数据。从初步结果来看，病理完全缓解率（pCR）还是比较高的，约20%，期待研究结果在长期的随访以及随机对照研究中得到验证。化疗+PD-1抗体+放疗新辅助治疗的研究也在进行中，SHARED研究采用信迪利单抗联合同步放化疗进行新辅助，pCR率高达42.1%，如此高的pCR率或可带来长期生存率的提高。该研究仍在进行中，后续生存结果值得期待。

免疫联合方案用于术后辅助治疗目前也有很多研究在探索中。CheckMate 577研究发现，免疫单药用于经新辅助同步放化疗和手术切除以后的食管癌以及食管胃连接部癌患者的术后辅助治疗，与术后仅观察相比显著延长患者无病生存期（DFS），而且安全性良好。胃腺癌的辅助治疗研究目前还在开展当中，我相信以后应该也会取得阳性结果，为高危复发风险人群、特别是免疫优势人群带来获益。

郭伟剑教授：关于免疫治疗在胃癌治疗的未来发展方向，概括来讲有如下几点。首先，免疫治疗将是肿瘤治疗未来发展的大方向，对于胃癌来说，包含免疫治疗在内的多学科综合治疗是大势所趋，未来，多学科诊疗（MDT）将贯穿胃癌治疗的全程。第二，探索更多的免疫联合治疗策略，包括免疫联合抗血管生成药物、免疫联合新型的靶向药物如正在研发中的针对Claudin 18.2靶点的单抗、抗体偶联药物（ADC）等。第三，探索胃癌免疫治疗的疗效预测生物标记物。能从免疫治疗中获益的毕竟只有部分人群，因此有必要将这部分优势人群筛选出来实现精准的免疫治疗。第四，研发新药，比如免疫双抗等。第五，做好晚期胃癌免疫治疗的全程管理，比如目前免疫治疗已是胃癌的一线标准治疗，那么一线免疫治疗进展后二线是否还可以跨线？二线停用免疫治疗以后三线是否还可以再挑战？诸多问题有待未来更多探索。
 

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