人物专访

黄荷凤:2021年我国出生缺陷防控领域新进展

字号+ 作者: 黄荷凤 来源:妇产科在线 2022-01-12 我要评论

中国科学院院士、复旦大学生殖与发育研究院黄荷凤院长就我国出生缺陷防控的重要进展,为广大医务人员送去年度学术盘点。

 

 
 
【编者按】出生缺陷也叫先天异常、先天畸形,可造成胎儿及婴儿的死亡,并可导致儿童患病和长期残疾,严重影响人口质量,已成为当今世界各国极为重视的公共卫生问题,我国出生缺陷防控也面临着严峻挑战。值此新春来临之际,妇产科在线特邀我国生育保健领域权威专家、中国科学院院士、复旦大学生殖与发育研究院黄荷凤院长就我国出生缺陷防控的重要进展,为广大医务人员送去年度学术盘点。

 

生育力保护是当前人类面临的重大挑战

 

我国自开放二胎生育政策以来,短暂地收获了人口“红利”,但之后“红利”又迅速消失,预估2021年人口出生率到达警戒线。因此,我国目前面临的最大挑战还是人口问题,由原来的人口质量问题变成了现在的质量和数量双重挑战。随着工作性质变化、社会进步和经济改善,人们对生育的观念发生了转变。全球诸多国家经历了贫穷、发展再到发达,在此过程中人口出生率几乎与经济发展曲线一致。我国同样是这样的情况,应该借鉴国际上的做法并结合我国的实际国情,进行政策、制度以及其他配套设施等方面的改进。

 

从医学角度来说,保护生育能力,防止生育能力受到损害,提高受孕机会,是妇产科学尤其是妇幼保健领域的重要课题。保健即预防,防在疾病来临之前,使得女性在健康的同时拥有正常的生育能力。不孕症的增加成为我国出生人口降低的重要原因之一,以前的教科书上写到,“正常情况下,一对夫妻有正常性生活在一年内自然怀孕的比例达85%~95%”。WHO在国内的一项2~3年小样本孕前项目调查,通过招募一些健康的备孕夫妇,发现一年内自然妊娠的比例仅70%左右,与教科书上的数字相比,出生率明显下降。自然生育是保障人口数量的重中之重,辅助生殖技术是辅助手段,应倡导自然分娩,促进全生命周期的健康理念。
 
关于出生质量,2012年我国发布的《中国出生缺陷防治报告》显示,我国出生缺陷发生率约为5.6%,每年新增出生缺陷人口约90~100万例,且部分出生缺陷发生率呈上升态势,出生缺陷防控面临重大挑战。出生缺陷是指婴儿出生时或出生前发生的形态、结构、功能或智力异常,严重影响我国人口素质、经济建设及社会发展。
 
出生缺陷发病原因复杂,既有环境因素、遗传因素,也有环境和遗传的相互作用等因素,其中遗传性因素占总出生缺陷的30%,包括染色体或基因的异常。随着医疗水平的进步,因营养和环境因素导致的出生缺陷已显著减少,但遗传性出生缺陷以及不明原因导致的出生缺陷防控形势仍然极为严峻,减少出生缺陷,提高民族素质,可从遗传性出生缺陷进行干预,通过孕前筛查、胚胎遗传学诊断等新型技术来减少遗传性出生缺陷,这也是目前科学研究和学科建设的重点。
 
总而言之,自然生育,人口健康,杜绝遗传性出生缺陷,还需继续研究原因尚未明确的遗传性出生缺陷。

 

我国出生缺陷防控面临严峻挑战

 
我国出生缺陷防控面临的重大挑战,一是出生缺陷的发生率高居不下,虽然目前缺少关于出生缺陷率的官方数据,但大家认为并没有下降;二是高龄孕妇明显增加,约占15%甚至更高,高龄女性是生育染色体变异患儿的主要人群。以往研究结果显示,40岁女性妊娠后发生染色体异常的概率为1/50,43岁以上女性妊娠后发生染色体异常的概率为1/20,所以高龄孕妇增加对出生缺陷的防控压力是非常大的。再加上不孕不育的发生率逐年上升,助孕出生的婴儿占总出生人口的2%~3%,助孕技术属于非自然生殖,其出生后代患成人慢性疾病的风险增加,即他们长大后对代谢性疾病、心血管疾病、肿瘤、神经精神类疾病的易感性增加,这种广义上的出生缺陷给国家卫生支出、国民经济造成严重负担。
 
还有一个是环境方面的挑战。目前国人的生育理念并未提高,精神压力、运动减少、摄入食物成分改变、环境污染等都会对出生缺陷防控造成巨大压力。例如,在30年前,精子中>20%的精子畸形,诊断为畸精子症,但近年来我国男性的精子质量不断下降,现在只要精液中正常形态的精子占到4%就可以诊断为正常精子,即96%的精子处于异常状态也默认为正常精子。精子质量的诊断标准不断下降,这可能对出生缺陷也是一个较大的挑战。再加上社会日渐开放,观念改变,性传播疾病、吸毒、艾滋病、肥胖等人群渐增,这些人群的子代也会给广义上的出生缺陷防控造成压力,这需要引起政府部门的重视,医疗机构也应加强对其进行预防保健和防控新技术开发。
 
此外,一些不是由父母遗传引发的出生缺陷,可能是染色体异常,也可能是基因异常,称之为新发突变。新发突变并非由父母遗传所致,防不胜防,需等小孩出现相关问题后才能发现,因此,期待未来能研发更多新型技术,以便在宫内就能准确诊断,从而预防新发突变型缺陷婴儿的出生。典型的代表技术,如无创游离DNA检测,通过抽取孕妇的循环血液,便可发现胎儿的新发染色体异常。现在我们也正在研发一些可以对新发基因突变进行无创产前检测的新型技术,来预防新发突变型缺陷婴儿的出生。通常情况下,人们不会想到胎儿出生后会出现问题,希望开发出一些产前诊断新技术,对那些疑难、复杂、致死性和致残率非常高的出生缺陷进行早期的宫内干预,做到早诊断、早治疗。

 

产前诊断技术不断进步

 
产前诊断技术的进步主要体现在影像学和遗传学两个方面。

 

(1)影像学进展。从A型超声发展为B型超声,再到多维立体超声,可以观察胎儿在宫内的情况,包括对胎儿生长发育和器官结构进行诊断,如先天性心脏病、无脑儿等。之后又出现了胎儿磁共振成像,被广泛用于产前胎儿畸形筛查与诊断。我国出生人口庞大,影像学筛查在诊断宫内胎儿疾病发挥了巨大的作用,此外,影像学发现的宫内胎儿结构异常,为更加精准地诊断染色体或基因异常提供表型。
 
(2)遗传学进展。遗传诊断技术发展迅猛,从过去在普通显微镜下观察染色体形态,发展到当今的全外显测序、全基因测序,为引起出生缺陷的染色体微缺失/微重复综合征、单基因及寡基因遗传病进行早期诊断。智力低下患儿可通过基因和染色体的筛查进行诊断。以往我们常常通过生化方法,即通过测定早、中孕期母体血清中特定的一些标志物浓度水平、结合孕妇的年龄、体重、孕周、病史等进行唐氏综合征的综合风险评估。由于血清学唐氏筛查的假阳性率较高,导致很多没有必要做羊水穿刺的人也进行了检测。
 
随着新一代高通量测序技术的飞速发展及临床应用,胎儿游离DNA无创检测技术顺势而生,即通过母亲的血液来检测胎儿游离的DNA从而诊断其是否存在出生缺陷。目前该项诊断技术大大提高了产前筛查的准确性,明显减少了羊水穿刺的例数,大大降低了假阳性率。但目前为止,报告范围限于18、13、21以及性染色体这五条染色体,但事实上其他染色体非整倍体、染色体微缺失微重复综合征和单基因遗传病的发生率是相当高的,因此还需对现有NIPT项目进行技术升级,并在临床进行全面推广。其中扩展到染色体微缺失微重复综合征的NIPT技术已经在很多地方开展,但单基因遗传病的NIPT技术还处于临床研究阶段,这无疑是未来的发展方向。
 
当然,最重要的一点是我国已建立完整的出生缺陷防控体系,不仅是行政管理的一部分,更是医疗机构的组成部分,从孕前、孕期、新生儿筛查到儿童随访,建立起国家妇幼保健机构、省市妇幼保健院到各个地区区域性卫生保健院的完整体系,发挥引领、赋能、辐射作用,带动基层医院和边远地区重大出生缺陷的预防和诊疗工作,为我国出生缺陷防控保驾护航。

 

产前筛查技术快速发展

 

我国目前实行出生缺陷的三级预防措施,分别为在孕前、孕期和出生后采取措施以防止出生缺陷儿的发生,但由于遗传性出生缺陷的治疗十分困难,因此在孕前和产前进行预防性筛查成为避免出生缺陷的发生、减少严重出生缺陷儿出生的重要手段。随着基因测序为代表的遗传检测技术的飞速发展,在孕/产前筛查技术也取得了突破性进展,主要体现在以下两个方面。

 

(1)一级预防新内容。传统的一级预防措施通常局限在健康教育、选择最佳生育年龄、遗传咨询、孕前保健等手段,对遗传性出生缺陷,特别是单基因遗传病一级防控能力还十分有限。单基因隐性遗传病的携带者通常没有任何症状,常规产检难以检出,多数受累家庭在生育一胎甚至多胎患儿后才有意识寻求预防道路。携带者筛查,可及时发现致病变异携带情况,再通过遗传咨询、产前检测或诊断、辅助生殖技术等有效预防部分单基因遗传病首次发生。随着二代测序技术的发展,可一次性对上百隐性单基因病进行扩展性携带者筛查,孕前的携带者筛查策略也逐渐从单一疾病、单一族群、高风险人群向多疾病、多种族、低风险人群扩展,多个权威学会建议对所有有生育需求的女性及其配偶进行扩展性携带者筛查,无需考虑家族遗传史。
 
(2)产前筛查新技术。NIPT(Non-invasive prenatal testing),即无创性胎儿染色体非整倍体检测,也称无创产前DNA检测,是通过采集孕妇外周血(5 ml以上),提取游离的来自胎儿的DNA,采用新一代高通量测序结合生物信息学分析,最终得出胎儿患染色体疾病风险的技术。相较于常规的血清学筛查技术,NIPT在胎儿21、18、13-三体检测中具有灵敏度高、准确性高、假阳性率低的特点,是更为理想的产前检测手段,并在过去的十多年里得到大规模临床应用和普及。除胎儿染色体非整倍体外,染色体缺失/重复综合征和单基因遗传病也是引起出生缺陷的重要原因,其发病率远高于21三体的发生率。
 
单基因病种类繁多,全部8000多种单基因病的综合发病率较高,超过了1%,约有一半单基因病为显性单基因病,其中新发变异致病比例约占其中的80%。新发突变并非父母遗传导致,检测父母无法预测胎儿的患病风险,因此孕前的一级预防无法解决,无法通过孕前携带者筛查进行检出,产前是筛查并阻断的唯一时间节点。因此,针对遗传病高风险孕妇的开展全面无创产前筛查,即在母亲外周血中一次性完成胎儿游离DNA的染色体非整倍体、微缺失微重复及单基因遗传病的检测,无疑是未来的发展方向。

 

未来研究方向及目标展望

 
(1)对于出生缺陷防控,未来的发展方向应是生命全周期的出生缺陷防控体系,包括公共卫生政策的继续完善、医疗技术的不断发展,如出生缺陷的一级预防在以前婚检基础上增加了遗传性出生缺陷的筛查项目,即对隐性单基因病进行扩展性孕前携带者筛查。目前扩展性携带者筛查的基因病种大约有150种,但符合中国人群基因变异特点、符合卫生经济学费效比的扩展性携带者筛查项目还需进一步探讨研究。
 
(2)对于孕期保健,目前规定在孕24周时进行妊娠期糖尿病筛查、孕20周时进行妊娠期高血压的筛查。但事实上,在生命更早期,在三胚层形成过程中受环境的影响更大。因此,在孕早期需加强对血压、血糖、精神压力、睡眠、营养、运动等筛查和干预。
 
(3)对于新生儿出生后的筛查与母乳喂养,我国的母乳喂养率一贯表现不佳,据调查目前接受高等教育的家庭母乳喂养率更高,因此,如何更好地推广母乳喂养也是未来发展的重要方向。儿童方面,双减政策的出台也与人口的健康素质有关,虽已超出妇幼保健的范围,但仍是发展的目标。
 
此外,WHO提出,人类发展的目标是生理、心理和社会协调的共同健康。因此,特别希望除生殖健康外,还要关心人口出生后的社会关系以及心理的健康。

 

培养新一代青年妇幼保健人才,为我国妇女儿童健康保驾护航

 

中国妇幼保健协会生育保健分会成立的初衷是希望集中全国妇幼保健系统医务工作者、科学研究工作者、以及政策研究者和执行者共同来提高我国妇幼保健的质量、能力以及可及性。该平台主要为学术交流平台,除了全国范围内影响力较大的三位院士,还拥有全国数十位杰出的专家与教授,旨在促进生育健康,为国家生育政策保驾护航,同时也希望通过平台为国家培养新一代青年妇幼保健人才,为我国妇女儿童健康事业贡献力量!

 

 
 

黄荷凤院士

 

黄荷凤,中国科学院院士、英国皇家妇产科学院荣誉院士、发展中国家科学院院士、中国医学科学院学部委员,现任复旦大学生殖与发育研究院院长。

复旦大学、浙江大学和上海交通大学讲席和特聘教授,博士生导师,主任医师,澳大利亚Adelaide大学和香港大学客座教授;973首席科学家,十二五国家科技支撑计划牵头人,863项目负责人,国家自然科学基金基础科学中心共同PI、重大国际合作项目负责人,国家重点研发计划重点专项负责人。教育部“生殖遗传”重点实验室主任,上海市胚胎源性疾病重点实验室主任。中国妇幼保健协会副会长,国际生殖遗传学会(ISRG)创会理事。在Nature Medicine和PNAS等SCI杂志发表论文300余篇,以第一完成人完成国家科技进步奖两项。

 
 

 

 
 
 
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