急性髓系白血病（AML）作为血液系统常见的白血病类型之一，一直是临床研究的热点。近年来，AML的诊疗和药物研究发展十分迅速，收获颇丰，2021年国内多项诊疗指南也同步更新。2022年伊始，医脉通特邀中国医学科学院血液学研究所血液病医院魏辉教授，就2021年AML的研究进展进行回顾，并探讨AML未来的发展方向。
AML的临床治疗方法主要有化疗和造血干细胞移植。虽然成年AML患者经化疗和造血干细胞移植，可以达到较好的疗效。但是对于老年AML患者（≥60岁）或是复发难治（R/R）AML患者，目前缺乏有效的治疗手段，仍是临床治疗中非常棘手的问题。虽然新兴的靶向药物可以让老年或R/R AML患者获益，但患者的预后仍不令人满意。此外，虽然化疗和造血干细胞移植是AML目前主要的治疗方法，但治疗相关毒副作用较大，影响后续治疗，如何降低药物毒性是AML研究中需要继续探索的内容，临床上仍需要毒性更低且有效的药物。
基于AML的治疗现状，在AML各研究领域的新进展中，靶向药物的进展备受关注。魏辉教授总结了AML相关的3类靶向药物（IDH抑制剂、BCL-2抑制剂、FLT3抑制剂）的最新进展。
进展最显著的是异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂与阿扎胞苷的联合应用。一项随机对照研究发现，与阿扎胞苷单药治疗的IDH1突变患者相比，使用IDH1抑制剂与阿扎胞苷联合治疗的患者实现了更高的缓解率、更长的总体生存和更长的无事件生存。这个新进展也为不适合强化疗（unfit）的老年IDH1突变AML患者带来新选择。魏辉教授认为这个方案有可能在未来改写国内外的指南。
其他抑制剂同样取得不错的进展。一个是BCL-2抑制剂维奈克拉。维奈克拉在既往临床的使用中多是与阿扎胞苷等化疗药物联合，现在的研究将维奈克拉与一系列靶向药物联合使用，包括FLT3抑制剂、未上市的CD47单抗等，或在此基础上进一步联合其他药物。多项研究结果提示了相较于靶向药物与其他治疗方案联合，靶向药物与靶向药物联合治疗AML患者能进一步提高疗效。另一种药物是FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，目前主要的研究方向是与阿扎胞苷、“3+7”方案等联合，也在尝试应用在AML患者的维持治疗中，虽然目前还未取得阳性结果，但这些研究的成果值得期待。
靶向药物的研究基于对AML相关突变基因的研究。研究已发现，AML突变基因的类型会影响疾病的预后。例如，AML常见的基因突变有NPM1突变、FLT3突变、DNMT3A突变等，这些基因突变容易共存。NPM1突变的AML患者预后较好，但是FLT3突变、DNMT3A突变的AML患者预后较差，同时存在该三种基因突变的患者，则预后非常差。
对于这些突变基因的检测，可以为临床治疗药物的选择提供帮助，为患者提供个体化治疗。多数患者能从中获益，比如NPM1突变的患者使用维奈克拉疗效较好；FLT3-ITD突变的患者目前临床上有FLT3抑制剂吉瑞替尼等药物；CEBPA双突变在国内AML患者中较常见，这类患者可以进行强化化疗，预后较好。但也有一些基因突变的患者，暂时无法从中获益，如TP53突变的患者，目前上市的靶向药物，包括维奈克拉，尽管能提高缓解率，但长期疗效还需要提高，未来维奈克拉联合CD47单抗能否带来更好的疗效，还需要更多的研究。
AML相关基因和靶向药物的研究进展迅速，硕果累累。为此，2021年国内多项指南更新了创新靶向药物的部分，为AML治疗提供了新选择。魏辉教授在此总结了国内指南更新的几个重要药物。
首先，部分老年患者因体弱、有合并症等原因无法耐受强化疗，对于老年初诊的unfit患者，新版指南增加了BCL-2抑制剂维奈克拉。该药物同样适用于成年unfit患者。此外，新版指南也将泛靶向药物、去甲基化药物等写在老年AML患者维持治疗的推荐药物中，不再局限于“3+7”方案和造血干细胞移植。
新版指南也更新了基因突变患者的药物推荐。对于FLT3-ITD突变的AML患者可以选择吉瑞替尼，成年异基因造血干细胞移植后FLT3-ITD突变的患者，指南推荐了FLT3抑制剂维持治疗，包括索拉菲尼、吉瑞替尼等。
此外，IDH抑制剂治疗R/R AML也在指南中有所体现，但该类药物在国内还未获批，期待未来能够在国内获批上市。总的来说，这些创新靶向药物的出现、指南推荐的更新，最重要的意义是提高了AML疗效，不断填补临床治疗中的空白。
目前靶向药物在AML治疗中的重要性有目共睹。靶向药物不仅是AML领域的研究热点，也是整个肿瘤领域的研究热点。除了靶向治疗，魏辉教授表示，免疫治疗也是AML治疗手段之一。抗体类免疫治疗，如抗体-药物偶联物（ADC）等疗法的使用都有可能提高或极大提高AML疗效，未来有望应用到AML治疗中。
魏辉教授提出，疾病分层也是未来研究热点之一。通过对AML相关突变基因的研究，可以根据突变基因区分患者预后状态，并选择对应的药物，如FLT3抑制剂可用于治疗FLT3-ITD突变的AML患者，IDH抑制剂可用于治疗IDH突变的患者。另外，还可以根据治疗后微小残留病（MRD）进行疾病分层。如果患者持续MRD阳性或由阴性转为阳性，临床上应考虑积极进行造血干细胞移植、靶向治疗或免疫治疗；如果患者MRD阴性或下降较快，临床治疗中可以考虑降低治疗强度，以化疗为主，避免造血干细胞移植治疗。
过去的几年中，AML研究不断取得新进展，打破了AML治疗只能依靠化疗和造血干细胞移植的局面。近几年随着AML相关基因探索的不断突破，众多创新靶向药物、创新疗法的出现为AML患者带来福音。期待未来更多的新进展、新突破，为AML患者带来更多获益！
魏辉 教授
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主任医师、博士生导师
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中国医学科学院血液学研究所血液病医院白血病诊疗中心
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国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任
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中华医学会血液学分会委员
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白血病淋巴瘤学组副组长
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Hematological Oncology副主编
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2000年毕业于中国医科大学，获得硕士学位
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2006年毕业于中国协和医科大学，获得博士学位
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2010年至2013年在美国国立卫生研究院从事博士后工作
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主要从事白血病的基础和临床研究
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