刘天舒教授

复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任

肿瘤教研室主任、伦理委员会委员

主任医师、博士生导师

复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长

上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七届主任委员

上海市肿瘤化疗质量控制中心主任

CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员

CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委

中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委

上海市临床研究伦理委员会委员

中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委

中国老年学会肿瘤康复分会常委

获“第四届国之名医·优秀风范”、第三届“仁心医者·上海市杰出专科医师奖”、第三届“上海最美女医师”等荣誉称号

晚期胃癌的一线治疗

纳武利尤单抗——CheckMate 649

随机III期研究CheckMate 649纳入晚期不可切除胃癌（GC）/胃食管交界处癌（GEJC）患者1581例，按照1:1:1的比例随机分配接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗或纳武利尤单抗+化疗或单纯化疗。

研究发现，与单纯化疗相比，对于所有随机患者，纳武利尤单抗+化疗显著改善了患者中位OS（13.8个月 vs. 11.6个月，HR 0.79，95% CI 0.71-0.88）和中位无进展生存期（PFS）（7.7个月 vs. 6.9个月，HR 0.79，95% CI 0.70-0.89）；且对于PD-L1阳性联合评分（CPS）≥5的患者，中位OS和中位PFS的改善幅度更大。基于该研究，2021年美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗联合化疗用于晚期或转移性GC、GEJC和食管腺癌患者的一线治疗。

随后，今年的CSCO大会上报告了对中国人群数据的分析，结果显示，对于所有中国患者，无论PD-L1表达状态如何，纳武利尤单抗+化疗相较于单纯化疗均显著改善了患者的中位OS（14.3个月 vs. 10.3个月，HR 0.61，95% CI 0.44-0.85）和中位PFS（8.3个月 vs. 5.6个月，HR 0.57，95% CI 0.40-0.80。基于这一数据，国家药品监督管理局（NMPA）在2021年8月批准纳武利尤单抗联合化疗用于晚期或转移性GC、GEJC和食管腺癌患者的一线治疗。

帕博利珠单抗——KEYNOTE-811

随机III期研究KEYNOTE-811纳入HER2阳性GC/GEJC患者692例，按照1:1的比例随机分配接受帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗或安慰剂+曲妥珠单抗+化疗。

研究显示，帕博利珠单抗组的患者客观缓解率（ORR）显著优于安慰剂组（74.4% vs. 51.9%，P=0.00006），且完全缓解（CR）率更高（11% vs. 3%）。2021年5月，美国FDA加速审批帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER2阳性晚期胃癌患者的一线治疗。

去化疗策略——INTEGA-AIO STO 0217

随机II期研究INTEGA-AIO STO 0217纳入HER2阳性GEJC患者88例，研究探索了去化疗策略，患者被随机分配接受曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗或曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX治疗。

该研究获得了阴性结果，去化疗策略未能改善患者的OS，去化疗组中位OS为16.4个月，12个月OS为57%。但该研究提示曲妥珠单抗联合纳武利尤单抗和FOLFOX的疗效较好，患者中位OS可达21.8个月，12个月OS可达70%。

信迪利单抗——ORIENT-16

随机III期研究ORIENT-16纳入晚期不可切除GC/GEJC中国患者650例，患者按照1:1的比例被随机分配接受信迪利单抗+化疗或安慰剂+化疗。

结果显示，对于所有患者，信迪利单抗联合化疗相较于安慰剂联合化疗显著改善了患者的中位OS（15.2个月 vs. 12.3个月，HR 0.766，95% CI 0.626-0.936，P=0.0090）和中位PFS（7.1个月 vs. 5.7个月，HR 0.636，95% CI 0.525-0.771，P＜0.0001）。

晚期胃癌二线及二线以上治疗

雷莫西尤单抗——RAINBOW-Asia和HER-RAM

之前的随机III期研究RAINBOW已证实，雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗可显著改善患者OS。桥接试验RAINBOW-Asia通过对中国人群数据的分析显示，对于不可切除或转移性GC/GEJC患者，与安慰剂联合化疗相比，雷莫西尤单抗联合紫杉醇可以改善患者的中位PFS（4.17个月 vs. 3.15个月，HR 0.751，95% CI 0.549-0.949，P=0.0169），并显示出OS获益趋势（9.03个月 vs. 8.08个月，HR 0.963，95% CI 0.771-1.203，P=0.7426）。

HER-RAM为Ib/II期单臂研究，对HER2阳性GC/GEJC患者使用曲妥珠单抗+雷莫西尤单抗+紫杉醇二线治疗的疗效和安全性进行了评估。结果显示，患者中位PFS为7.4个月（95%CI，6.5-8.3），中位OS为13.6个月（95%CI，9.6-17.5），联合疗法显著改善了患者生存且毒性可管理。

Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）——DESTINY-Gastric02

II期单臂研究DESTINY-Gastric02评估了Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201，T-DXd）用于HER2阳性GC/GEJC患者二线治疗的效果。研究共纳入患者79例，结果显示，经确认的ORR为38%（95%CI，27.3-49.6），CR率为3.8%，中位PFS为5.5个月（95%CI，4.2-7.3）。研究提示T-DXd可以作为有价值的二线HER2靶向治疗选择。

围手术期免疫治疗

纳武利尤单抗

随机III期研究CheckMate 577共纳入经新辅助放化疗和手术的食管癌（EC）或GEJC患者794例，患者按照2:1的比例被随机分配接受纳武利尤单抗或安慰剂辅助治疗。

研究显示，纳武利尤单抗显著改善了主要终点DFS，纳武利尤单抗组和安慰剂组的患者中位DFS分别为22.4个月和10.4个月（HR 0.67，95%CI 0.55-0.81，P=0.0003），12个月DFS分别为62%和45.5%。

另一项I期单臂研究JapicCTI-183895评估了纳武利尤单抗用于可切除GC患者新辅助治疗的疗效，研究共纳入患者31例，结果显示，96.7%的患者在手术窗口期内进行了根治性手术，16.1%的患者获得主要病理缓解（MPR）。研究提示纳武利尤单抗单药或可用于可切除GC患者的新辅助治疗。

卡瑞利珠单抗

单臂II期研究Neo-PLANET纳入局部晚期近端胃癌患者36例，探索了卡瑞利珠单抗联合放化疗用于新辅助治疗的疗效和安全性。结果显示，33.3%的患者达到病理完全缓解（pCR），77.8%的患者达到淋巴结阴性，44.4%的患者达到MPR；任意级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为100%，3-4级TRAE发生率为80.56%。

另一项单臂II期研究则对卡瑞利珠单抗联合FOLFOX在可切除局部晚期GC/GEJC患者新辅助治疗中的应用进行了评估，研究纳入患者60例，结果显示，患者pCR率为10%，98%的患者实现R0切除；无导致治疗终止或死亡的严重不良事件（AE），仅1例患者经历3级免疫相关AE。

新药探索

Margetuximab

新型抗HER2单抗Margetuximab已被FDA授予成为晚期胃癌的“孤儿药”，单臂Ib/II期研究显示ITT人群中位PFS为3个月，中位OS为13个月。目前一项II/III期研究MAHOGANY正对其进行后续评估。

Zanidatamab

Zanidatamab是一种靶向HER2 ECD4和ECD2的双特异性抗体，I研究显示其对于HER2阳性胃食管腺癌具有良好的抗肿瘤活性且安全性可控，与化疗联合，患者ORR可达54%，3级及以上AE发生率为67.9%。

KN026联合KN046

KN026是HER2双表位抗原特异性抗体，KN046是PD-L1和CTLA-4双特异性抗体，研究显示KN026联合KN046无化疗方案一线治疗GC/GEJC可使ORR达到71.4%，6个月PFS率可达85.7%且安全性良好。

Zolbetuximab

Zolbetuximab（IMAB362）是一种靶向CLDN 18.2的嵌合IgG1单克隆抗体，II期研究显示，对于CLDN 18.2高表达（在70%及以上的肿瘤细胞中表达强度≥2+）的GC/胃食管腺癌患者，Zolbetuximab联合EOX方案相较于EOX单独治疗，患者的中位PFS（9.1个月 vs. 6.1个月）和中位OS（16.6个月 vs. 9.3个月）表现更好。

CT041

CT041是一种人源化Claudin 18.2重定向的CAR-T。I期研究显示，对于2线及以上治疗失败的GC/GEJC患者，CT041可使患者ORR达到61.1%，疾病控制率（DCR）可达83.3%，中位PFS可达5.6个月，中位OS可达9.5个月。

DKN-01

DKN-01是一种针对DKK1蛋白的人源化单克隆抗体，之前已被FDA授予作为DKK1高表达的晚期胃癌/GEJ癌患者的“孤儿药”，IIa期研究DisTinGuish显示，DKN-01+替雷利珠单抗+CAPOX耐受性良好，作为一线治疗可使晚期胃癌患者ORR达到68.2%，DCR达到96%。

Bemarituzumab

Bemarituzumab是靶向FGFR2b的IgG抗体，随机II期研究FIGHT显示，作为晚期FGFR2b阳性胃癌患者一线治疗，Bemarituzumab联合mFOLFOX6可改善患者预后，中位PFS可达9.5个月，中位OS可达19.2个月。

总结