2007 年，研究者首次在肺癌细胞系中发现了CD74⁃ROS1 融合蛋白及其基因融合^1,2。随着基因检测技术的进步，更多类型ROS1基因融合出现在大众视野，ROS1基因融合逐渐成为非小细胞肺癌（NSCLC）的重要致癌驱动基因以及治疗靶点之一³。随着研究的深入，越来越多的ROS1抑制剂涌现，为ROS1阳性NSCLC患者带来获益。医脉通特邀同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科任胜祥教授，谈一谈ROS1抑制剂在ROS1阳性NSCLC中的应用及发展前景。

ROS1融合基因在中国及欧美国家的NSCLC中的发生率均在1%-2%，是临床医师寄予厚望的少见基因变异。ROS1融合阳性NSCLC患者具有发病年轻以及基线状态时会发生脑转移两个生物学特点。有数据显示，在ROS1融合阳性NSCLC患者的一生随访过程中，超过50%的患者会在治疗前后出现中枢神经系统（CNS）转移。此外，ROS1融合阳性NSCLC患者易发生血栓，如下肢血栓、肺动脉栓塞以及心脏动脉系统栓塞，提示这类患者的病情往往较为棘手，治疗方案制定难度大。

目前，虽然说克唑替尼可作为ROS1融合阳性NSCLC患者的治疗选择，但众所周知，克唑替尼也存在明显的缺陷：一方面克唑替尼对于CNS病灶的疗效有限⁴，在克唑替尼治疗耐药的患者中，约1/3-1/2患者的首次耐药是由CNS进展所导致。并且克唑替尼存在较多的不良反应，包括3-5级的肝酶上升、视物模糊以及视物蚊影等，影响患者的生活质量。因此亟需新的药物来克服克唑替尼存在的不足。此外，靶向药物难以逃脱耐药的“宿命”，克唑替尼耐药后ROS1融合阳性NSCLC患者的治疗何以为继，亦是临床中仍未满足的需求。期望科学家、制药企业以及临床医师共同努力，改变当前的临床诊疗困境。

中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的推荐是基于我国独特的循证医学证据以及推荐级别的考量，也是基于临床上未被满足的需求。《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2021）》将恩曲替尼作为一线治疗的3级推荐，其主要原因是恩曲替尼在既往开展的3项2期临床研究（STARTRK-1、STARTRK-2以及ALKA-372-001）中表现出鼓舞人心的疗效，并且克服了克唑替尼在CNS中抗肿瘤活性较差，容易出现CNS耐药的不足，在脑转移患者中显示出了更好的疗效。

根据STARTRK-1、STARTRK-2以及ALKA-372-001研究的汇总分析（以下简称“汇总分析”），在基线有/无CNS转移的患者中，恩曲替尼取得了相似的的客观缓解率（ORR），分别为62.5%以及69.5%。

表1 恩曲替尼汇总分析的全身疗效数据

基于恩曲替尼独特的全身疗效，及在ROS1+NSCLC 的CNS转移中优异的效果，CSCO NSCLC专家组一致建议：对于CNS转移、耐药或潜在CNS转移风险的患者，临床医生可为患者提供可选择、可替代的治疗方案，故将恩曲替尼纳入ROS融合阳性NSCLC患者一线治疗的3级推荐。

目前，恩曲替尼已在中国开展相关研究，期望其能在中国人群中显示出与全球人群一致的疗效，将它在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2021）》中的推荐由3级提升至2级，乃至1级的推荐。

回顾研发历程，恩曲替尼真正立足于解决临床上未被满足的需求。由于既往治疗药物的CNS治疗效果难以令人满意，科学家着重开发具有良好颅内穿透能力的化合物，并将目标锁定在恩曲替尼。恩曲替尼良好的血脑屏障穿透能力，得益于它是一种弱P-糖蛋白（P-gp）底物，不易被P-gp泵出CNS，使颅内的药物浓度，特别是脑脊液中，呈现出与外周血相似的浓度，从而达到颅内、外病灶一致的ORR。

基于良好的血脑屏障穿透能力，研究者在恩曲替尼相关临床研究中预设了颅内ORR、颅内缓解持续时间（DOR）以及颅内无进展生存期（PFS）作为次要终点，并通过直接评估颅内病灶变化，呈现恩曲替尼的颅内疗效。根据汇总分析结果显示，基线存在CNS转移的ROS1阳性NSCLC患者的颅内ORR达到52.2%，其中具有可测量病灶的患者的ORR可达79.2%，中位DOR为12.9个月，中位PFS为12.0个月，显示出良好的颅内疗效。

表2 恩曲替尼在ROS1阳性NSCLC患者CNS转移病灶的汇总分析数据

此外，由于传统的扫描技术仅能检测到分辨能力范围内的病灶，CNS中的微转移灶难以被发现，并持续生长达到具有临床意义的尺寸。恩曲替尼不仅能有效控制CNS转移病灶，其对于CNS转移风险也具有潜在的保护效果。根据汇总分析显示，在105例基线无CNS转移的患者中，仅3例患者（2.9%）发生了CNS进展。

得益于我国临床研究的改革以及制药企业创新思维的进步，我国ROS1抑制剂的研发呈现出井喷式的发展态势。针对现有药物CNS疗效不足、安全性不佳以及耐药后后线治疗等问题，多种ROS1抑制剂正“摩拳擦掌”。

恩曲替尼与克唑替尼的头对头研究正在开展中，以进一步探索恩曲替尼在ROS1阳性NSCLC患者一线治疗中的疗效。该研究将招募约40例ROS1融合基因阳性患者，并在半年至一年的时间内完成入组。期望符合入组条件的患者能够加入研究，有机会接受恩曲替尼治疗。

此外，国内制药公司，如葆元生物以及齐鲁制药分别针对AB-106以及WX-0593开展了临床研究，期待它们能在临床研究中展现更多的优点，从而使国内制药研发策略从“me too”转变成“me better”或“first in class”。

参考文献：

1.Rikova K, Guo A, Zeng Q, et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell. 2007;131(6):1190-1203.

2.Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561-566.

3.Cui M, Han Y, Li P, et al. Molecular and clinicopathological characteristics of ROS1-rearranged non-small-cell lung cancers identified by next-generation sequencing. Mol Oncol. 2020;14(11):2787-2795.

4.Okimoto, Tamio et al. A Low Crizotinib Concentration in the Cerebrospinal Fluid Causes Ineffective Treatment of Anaplastic Lymphoma Kinase-positive Non-small Cell Lung Cancer with Carcinomatous Meningitis. Internal medicine (Tokyo, Japan) vol. 58,5 (2019): 703-705. doi:10.2169/internalmedicine.1072-18