在2021年ESMO会议上，ORIENT-15研究以口头报告形式惊艳亮相，并且入选11项突破性创新研究。11项研究是由ESMO执业肿瘤专家工作组从2021年ESMO大会发布的数百项研究报告中筛选出具有改变未来临床实践潜力的研究，ORIENT-15研究是唯一一项入选的食管癌方面的研究，同时也是唯一入选的由中国专家引领的国际多中心研究，其重要意义不言而喻。如今ORIENT-15研究结果发表在全球著名医学期刊《British Medical Journal》¹（2020影响因子39.89）上，这意味着中国专家发起的全球研究已经具备国际一流水平，这是众多中国专家共同努力的结果，也是中国医学科研领域的重大胜利，必将为广大晚期食管癌患者带来生命延续的福音。

从研究设计、疗效和安全性考虑，ORIENT-15研究让人印象深刻。在研究设计上，ORIENT-15为随机对照、国际多中心研究，受试者群体覆盖更为全面。同时，研究者可根据不同地区的临床实践，选择TP（紫杉醇+顺铂）或CF（顺铂+5-FU）作为基础化疗方案，贴近临床实际，具有更强普适性。

该研究结果成功达到双研究终点，即总人群和CPS≥10人群的总生存期（OS）。信迪利单抗联合化疗在OS、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性等方面均展示出了明显的优势。首先，ORIENT-15研究OS获益最为明显。ORIENT-15显示整体人群OS延长4.2个月（16.7个月 vs 12.5个月），在所有数据成熟度高的III期研究中，这是目前最好的成绩。JUPITER-06在前不久也公布了总生存的数据，不过JUPITER-06总生存数据成熟度还不够，死亡事件数只有27.2%²，可能还需要更长期的随访来确定最终的生存获益情况。其次，ORIENT-15研究显示OS获益不受PD-L1表达水平的影响，在CPS≥10和CPS＜10患者亚组均获益。而对比其他四项III期研究，在PD-L1低表达的患者中获益不明显。

在PFS方面，信迪利单抗联合化疗对比化疗组全人群6个月PFS率分别为63% vs 49%，1年PFS率分别为38% vs 15%。也就是说在治疗1年后，仍然有接近40%的患者处于疾病无进展状态，对比化疗组几乎翻倍。ORIENT-15研究中，信迪利单抗在TP/CF方案基础上，增加了20%以上的有效率，达66.1%，表明免疫联合化疗起到了“1+1＞2”的作用，ORR的提升也是五项研究中提升最高的。

此外，ORIENT-15研究中信迪利单抗联合化疗组的整体安全性可控，两组3级以上治疗相关不良事件发生率相当（60% vs 55%），3级以上毒副反应的发生率较低，令人满意，这一方案给我们带来了很大惊喜，对于指导中国以鳞癌为主的食管癌一线治疗具有重要意义。

图1：信迪利单抗联合化疗（TP/CF）在ITT人群和PD-L1 CPS≥10人群的OS

图2：信迪利单抗联合化疗（TP/CF）在ITT人群和PD-L1 CPS≥10人群的PFS

无论PD-L1表达水平如何，信迪利单抗联合化疗在全人群（ITT人群）和PD-L1表达阳性的人群当中均有获益。这一点可能与入选人群和化疗方案有关，研究中的中国食管癌多数为鳞癌，更易从免疫联合化疗方案中获益，因此ORIENT-15研究中信迪利单抗联合TP方案为主的化疗对PD-L1表达阴性的患者同样有效，因此可以考虑PD- L1检测成为非必要项目。

CSCO指南是参考国际指南并充分考虑中国患者数据、治疗需求和药物可及性而制定的具有中国特色的指南，也是指导中国临床肿瘤医生的权威指南，它的推荐模式除了考虑临床研究数据的科学性可靠性，还会兼顾药物获批及纳入国家医保药品目录的情况。信迪利单抗能够入选也是基于ORIENT-15研究的发布。它是一项国际多中心、大型III期RCT研究，证据级别高、研究设计科学合理，受全球认可、跻身世界一流研究的行列。研究结果显示出该治疗方案用于晚期食管癌的一线治疗能带来明确生存获益，且安全耐受，因此CSCO食管癌指南给出了II级推荐（1A类证据）。信迪利单抗尚未得到国家药品监督管理局（NMPA）批准，暂不能列为I级推荐，但我们相信信迪利单抗能够很快获批食管癌适应证，有望明年列为I级推荐。

众所周知，我国是世界范围内的食管癌大国，每年新发病例数约占全球总患者数的一半³，且食管癌患者很大一部分来自农村，治疗食管癌经济负担较重。信迪利单抗作为性价比最高的免疫检查点抑制剂之一，能够被CSCO指南推荐，除了给广大临床医生新的选择之外，也大大降低了众多食管癌患者的治疗负担。相信不久的将来，随着信迪利单抗获批食管癌一线治疗适应证并纳入医保，将会造福更多中国患者。

免疫治疗已经成为晚期食管癌主要的治疗方法，如免疫单药作为二线标准治疗，免疫联合化疗作为一线标准治疗，以及免疫治疗在后线中也发挥着重大作用。鉴于ORIENT-15在晚期食管癌的高缓解率，在新辅助治疗阶段早期应用免疫治疗可能会获得更好的治疗效果，尤其是有更好免疫应答基础的体力状态较好患者。免疫新辅助治疗可以提升患者病理学缓解（pCR）率和R0切除率，进而转化为生存获益。目前多项免疫新辅助治疗的研究正在探索，信迪利单抗联合化疗在食管鳞癌新辅助治疗阶段也进行了小样本研究探索。信迪利单抗联合脂质体紫杉醇+顺铂+S-1的KEEP-G 03研究⁴提示该方案可以获得26.7%的pCR率、53.3%的主要病理缓解（MPR）率以及100%的R0切除率，3~4级TRAE发生率仅35.3%。研究结果初步显示信迪利单抗联合新辅助化疗pCR率可观，R0切除率高，且不良事件、死亡率并未显著增加，未导致手术延期，是值得继续探索的方向，具有值得期待的应用前景。