韩宝惠 教授

主任医师、博士生导师

上海市胸科医院呼吸内科主任
中华肺癌学院执行院长
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市胸部肿瘤研究所副所长
上海第二医科大学博士及博士后导师
上海市胸科医院药物临床研究机构主任
亚太医学免疫学会肿瘤分会主委
国务院特殊津贴
国家药品监督管理局（NMPA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委
CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委
中国抗癌协会全国肿瘤临床执行委员
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
中华医师学会呼吸分会常委

               

卢铀

教授

四川大学华西医院胸部肿瘤科主任兼放疗科副主任

华西医院临床细胞治疗研究室主任

国家卫生健康突出贡献中青年专家

国家食品药品监督管理总局药物审评咨询专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

CSCO老年肿瘤防治专家委员会副主任委员

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员

CSCO智慧医疗专家委员会常委

中华医学会放射肿瘤治疗学分会免疫放疗学组副组长

中华医学会肿瘤学分会委员

American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT)/ Cancer Gene & Cell Therapy 委员

四川省医师协会肿瘤医师专科委员会会长

四川省医学会放射肿瘤专委会前任主任委员

四川省肿瘤学会理事长

四川省卫健委首席专家

               

范云 教授

主任医师、博士生导师

中国科学院大学附属肿瘤医院胸部肿瘤内科主任

中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省抗癌协会抗癌药物及药理专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委

韩宝惠教授：在单纯化疗时代，可手术或局部晚期NSCLC患者的生存始终没有明显改善，即便进行围手术期化疗，总体预后改善只有约5%。ADRURA、ADJUVANT、EVAN等研究结果显示，在手术基础上进行精准的全身治疗可显著改善患者的生存期。对于可手术以及局部晚期不可手术的驱动基因阴性NSCLC，围手术期治疗意义重大，存在巨大可改善空间，但需要更多研究和循证医学证据支持。

韩宝惠教授：2015年免疫治疗进入晚期NSCLC的整体治疗，同年开展了两项专注于NSCLC术后辅助免疫治疗的研究，其一是罗氏的IMpower 010研究，研究在期中分析时达到无病生存期（DFS）的主要终点，术后辅助化疗后阿替利珠单抗组相比最佳支持治疗（BSC）显著延长DFS（NE* vs 35个月，HR 0.66），３年DFS率为60%，提高了12%（60% vs 48%）。IMpower010研究的成功为既往只有辅助化疗的窘境提供了新的循证医学证据。其二为Keynote-091研究，该研究在2022年ESMO Virtual Plenary上公布了最新结果。该研究的主要终点是总体人群和PD-L1 TPS≥50%人群的DFS。结果显示，ITT人群中，帕博利珠单抗辅助治疗可显著改善DFS（HR 0.76）, 而在PD-L1高表达(TPS≥50%)人群中，帕博利珠单抗辅助治疗目前尚未达到统计学意义上的显著性差异，未能显著改善DFS（HR 0.82）。

目前，国内外多部指南已将抗PD-1/PD-L1治疗纳入术后辅助治疗推荐，并有望在未来成为标准治疗。更重要的是，IMpower 010研究中纳入了100余例中国患者，其中PD-L1≥1%的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的DFS的HR是0.63，与全球的0.66基本一致，可见其在中国人群的可行性。

*NE：未评估

韩宝惠教授：新辅助免疫治疗探索过程中，影响较大的是CheckMate-816研究。该研究结果显示，术前纳武利尤单抗联合化疗的短期疗效好，病理完全缓解（pCR）率从单纯化疗的2%提高到24%，即近1/5患者达到pCR；病理显著缓解率（MPR）从8.9%提高到37%。无事件生存期（EFS）从单纯化疗的20.8个月提高到31.6个月（HR 0.63）。那么EFS、pCR的改善能否进一步转化为OS获益？目前数据还不成熟，值得期待。

韩宝惠教授：对于驱动基因阴性NSCLC，既往术后辅助治疗只有化疗，但免疫治疗已经改变了肺癌的治疗格局，在术后辅助化疗基础上联合免疫治疗将是驱动基因阴性NSCLC未来的标准治疗，但仍存在诸多问题：第一，需要进一步明确同步治疗和化疗后序贯免疫治疗哪个更优；第二，CheckMate-816研究显示，新辅助免疫治疗可以大幅提高pCR和MPR率，但随之而来的新问题是术前如何确定pCR？此外，可手术患者，术前新辅助免疫治疗和术后辅助免疫治疗的疗效对比也需要进一步探索；第三，生物标志物检测是NSCLC围手术期免疫治疗面临的重要问题，检测手段、影响因素等均需要进一步深入研究；第四，对于不可手术的NSCLC，是采用PACIFIC模式（同步放化疗+免疫治疗）还是序贯放化疗+免疫治疗模式仍有待明确。

卢铀教授：NSCLC的治疗选择取决于一些重要生物标志物的表达。临床应先进行基因检测，若驱动基因阳性NSCLC应行相应靶向治疗，驱动基因阴性NSCLC应进一步行免疫指标检测，主要是PD-L1表达检测。PD-L1表达水平不同，治疗药物选择及药物组合会有相应不同。现有数据明确显示，PD-L1高表达患者，免疫单药或是免疫联合治疗疗效高于低表达患者，但优于阴性表达患者，后二者可能更需要综合治疗方案。但此并不完全适用于小细胞肺癌（SCLC），因为SCLC的PD-L1表达并不高，免疫治疗的疗效也不依赖PD-L1表达水平。当然现有研究（IMpower133研究等）表明SCLC免疫联合治疗有效，其机制仍需进一步探索。

卢铀教授：免疫过程极为复杂，涉及抗原释放、APC呈递、T淋巴细胞识别、活化、记忆及增殖等诸多方面，因此，免疫治疗的复杂性远高于化疗的直接细胞毒效应，也远复杂于靶向药物的病理性信号阻断。免疫治疗生物标志物检测可以用于筛选免疫治疗真正获益的患者。临床医生要尽量做好前期的预判工作，以利于后期更好地制定治疗方案，将更多的全身和局部治疗手段，如化疗、抗血管生成治疗以及放疗等合理纳入治疗中。

卢铀教授：现有数据显示，PD-L1表达阳性率约为60%，国内报道为45%左右，Keynote-042研究中PD-L1表达阳性率为65%，但只有1/3为高表达。包括Keynote-189和IMpower130研究在内的几项研究结果显示，免疫联合化疗的疗效提高并不依赖PD-L1表达或对PD-L1表达依赖较弱，因此，PD-L1低表达患者，免疫联合化疗一定是首选考虑。本次高峰论坛上讨论的抗PD-L1联合抗TIGIT治疗，在PD-L1高表达人群中的生存曲线的改善令人惊讶，但PD-L1低表达患者的生存改善并不突出，临床还需要进一步探索更多联合治疗手段，以提高PD-L1低表达患者的生存获益。

卢铀教授：2012年，SCLC被列为世界公认的难治性肿瘤。免疫治疗虽在多个瘤种治疗中取得成功，但ES-SCLC的免疫治疗结果并不理想。免疫治疗于ES-SCLC而言只是一种治疗进步，而非突破性进展。因此我们要思考SCLC的临床特点、病理特点以及分子生物学特点，通过有效治疗手段加成，使得ES-SCLC患者得到更持久的治疗获益。目前SCLC可选择的后线药物非常有限，Lurbinectedin（卢比卡丁）作为“孤儿药”列入二线治疗，PARP抑制剂的联合治疗仍在探索中。

卢铀教授：目前免疫治疗在PD-1/PD-L1信号阻断上得到了突破性进展。从临床角度看，真正拖尾效应带来长期获益的患者并不多，只有20%左右，在PD-L1高表达者中约40%，这意味着60%-80%患者的免疫治疗疗效无法长期维持。如何增强免疫治疗疗效，不仅要考虑长度（更长生存获益），还要考虑高度（更多人群获益）。目前在抑制PD-1/PD-L1基础上，联合抑制TIGIT信号以获得更好疗效值得探索，其他药物的联合也应予以考虑。

总之，我个人认为，目前抗PD-1/PD-L1治疗只是基础，需要更多免疫治疗信号的研究突破，并转化为临床可实施方案，最后通过Ⅲ期研究加以验证，形成未来可用的免疫治疗，使更多患者有更大获益，突破现有的5年生存率，实现肺癌免疫治疗的更大进步。

范云教授：随着科学技术和药物研发的快速发展，肺癌治疗模式发生了显著的改变，用四个字形容就是：精准诊疗。肺癌已经从一种疾病转变成了由多种不同分子亚型组成的一类疾病。

首先，肺癌治疗靶点不断被发现，今年CSCO指南中基因检测一级推荐在EGFR、ALK和ROS1基础上又增加了RET，二级推荐也增加BRAF V600E、KRAS、HER2、MET扩增和MET14跳跃、NTRK融合等，相信未来更多新的靶点、少见融合等也会不断涌现。

其次，新的靶向药物层出不穷。除了最早用于EGFR、ALK和ROS1的靶向药物外，更多少见靶点药物也不断研发上市，如BRAF、NTRK、MET、EGFR 20外显子插入等靶点均有药物在国外上市，RET融合、MET14跳跃的靶向药物在国内也已上市。这些靶向药物也在改善患者生存和生活质量中带来了翻天覆地的变化。

第三，对耐药机制的不断探索。克服耐药一直是靶向治疗中的研究重点，除了EGFR、ALK的耐药机制已较为明确外，一些新研发的药物如KRAS抑制剂的耐药机制也已逐渐更新。进一步明确靶向药物的耐药机制可以更好地克服临床治疗中的这一难点，帮助新一代靶向药物的研发踏上快车道，为患者的长期生存保驾护航。

精准诊疗最直观的意义就是延长患者生存。化疗时代，晚期NSCLC的生存只有十个月左右，靶向治疗问世后，患者的生存期不断被刷新，如ALEX研究中超过一半的ALK阳性晚期肺癌患者在阿来替尼一线治疗后，生存期超过5年，5年OS率达62.5%，这是最让人可喜之处。此外，靶向药物相较于化疗的不良反应明显减少，大大提高了患者的生活质量

范云教授：通常少见靶点的发生率不足5%，部分靶点发生率不足1%。近几年靶向药物的临床关注度不断攀升：

● 国内2021年上市了RET和MET14跳跃的靶向药物，即普拉替尼和赛沃替尼，总体疗效数据非常不错；

● 既往ROS1靶点药物只有克唑替尼，目前美国FDA已批准Entrectinib（恩曲替尼）上市，国内相关研究也已完成，并将提交国家药物监督管理局进行上市审查；

● BRAF V600E的D+T双靶治疗在国内获批进入临床；

● 靶向NTRK融合的药物国外已批准Entrectinib和Larotrectinib，中国正在进行上述二药以及国产新药的研究；

● EGFR 20外显子插入突变一直是难治靶点，国外已有amivantamab和TAK-788上市，目前国内也在做相关多中心研究；

● AMG510治疗KRAS突变已取得成功，国内正在做相关研究，此外，很多国产KRAS抑制剂也在研究中；

● HER2靶点比较特殊，国内已有的小分子药物具有一定疗效，但大家最感兴趣的还是ADC药物，结果非常不错，国内目前也在研究中。

范云教授：肺癌脑转移发生率非常高，在初诊患者发生率为15%-25%，经治患者可达50%-60%，驱动基因阳性患者尤为突出。既往脑转移患者的标准治疗只有放疗，如何联合脑部放疗和靶向治疗，提高患者疗效是临床探索热点之一。近年来，虽有较多回顾性研究和小样本研究，但Ⅲ期随机对照、前瞻性研究非常少。目前研究提示：第一，对于驱动基因阳性NSCLC脑转移，如果有相应的靶向药物，应作为一线治疗推荐；第二，在有效靶向药物干预下，部分脑转移患者可以推迟全脑放疗时间，至于如何定义适合推迟全脑放疗的患者，需要进一步研究；第三，个人认为，脑部放疗和手术治疗都是脑转移患者非常重要的治疗手段，在不同阶段要反复评估是否应进行脑局部治疗以及采取哪种方式治疗；第四，通过多学科团队讨论并合理使用靶向、放疗、手术和化疗，制定合理的综合治疗策略，对脑转移患者非常重要。

范云教授：虽然靶向治疗飞速发展，但仍有诸多问题尚未解决。第一，如何加强检测技术的准确性，提升其便利性？此外，二代测序（NGS）未纳入医保也限制了很多患者的检测；第二，少见靶点的发生率低，新药研究过程中，患者入组面临很大挑战，需要新的研究模式来提高研究效率；第三，少见靶点突变的NSCLC辅助治疗是否可以借鉴常见突变NSCLC的治疗模式需要进一步探讨；第四，耐药机制的研究既是难点也是重点。

众咖云集，书写传奇，本次肺癌创新论坛聚焦肺癌领域前沿进展、精准检测等肺癌热点，在众多国内外领域专家的精彩分享及深入讨论中进行了一次次精彩纷呈的学术交流和思维碰撞，可谓干货满满，为助力肺癌领域发展，推动我国肺癌治疗探索增砖添瓦，更将助力更多肺癌患者书写生命传奇，加速实现健康中国。

健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境，并不断扩大社会资源，使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义：“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心，保障广大市民健康生活和工作，成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。
 
我淘健康以大数据助力“健康中国”建设为理念，以“全民健康”建设为目标，提高全民健康素养，提升健康城市建设效果，以健康城市发展指数为依据，普及健康城市建设标准，加快推进实施“健康中国”战略。
 

转载请注明出处。