• 虽然靶向BCR-ABL1 ATP竞争性TKI的使用已经极大地改善了CML患者的长期生存结局，但是仍然有一部分患者会出现耐药和/或不耐受且需要换药治疗（表1）。

• 根据欧洲治疗和结局研究（EUTOS），28%接受伊马替尼治疗的患者和20%-22%接受二代TKI 治疗的患者需要换药治疗。

• Asciminib 是一种新型的BCR-ABL变构抑制剂，既有TKI级别的疗效，又降低了脱靶效应。本文即阐述了Asciminib的作用机制（体外研究数据）和已完成/进行中/未来的临床试验。

ABL激酶中的肉豆蔻酰口袋是其自身的负向调控位点，通过与ABL自身的肉豆蔻酰化N端结合启动变构调节，使ABL激酶保持抑制构象。在CML中，BCR蛋白替代了ABL1原本的N端，使该口袋失去调控功能。Asciminib 通过强力结合BCR-ABL1肉豆蔻酰口袋(Kd[解离常数]=0.5 nM-0.8 nM)，从而恢复对ABL激酶的抑制。Asciminib具有高特异性(IC⁵⁰=1-20 nM)和高选择性。

体外研究数据显示，Asciminib对所有TKI常见耐药位点的突变都具有活性（包括T315I），Asciminib和传统TKI（例如尼洛替尼）联合是一种对抗突变耐药的有效策略。

人体内药代动力学结果显示，Asciminib单次给药后，随着暴露剂量比例的增加，药物迅速吸收（中位Tmax[达峰时间]2-3小时）；在重复给药后，Asciminib药物在体内有少量（<2倍）到中量（大约2倍）的累积；Asciminib药物半衰期为5-6个小时。

各种评估Asciminib的试验正在进行中，包括Asciminib单药或者Asciminib联合 TKIs 治疗新诊断患者（NCT04666259和NCT03906292）/既往接受过治疗的患者（NCT04216563、NCT03578367或者ASK4MORE）（表3）。NCT03605277和NCT02857868 试验分别旨在探索Asciminib在肾功能损害和肝功能损害的患者中的药代动力学和安全性。

班牙报道了一例在临床试验之外使用Asciminib进行同情用药治疗的患者，在中位时间8.8个月时，患者完全细胞遗传学缓解累积发生率和MMR累积发生率分别为48%和33%，且其安全性结果与临床1期研究报道的一致。

• Asciminib是一个非常有前景的CML治疗药物，可能是三线CML和T315I阳性患者的有效选择。未来仍需进一步研究阐明哪些患者能从Asciminib治疗获益。

• 由于Asciminib作用机制不同，其与ATP竞争性TKI药物的耐药突变谱没有重合。Asciminib相关的罕见突变对于二代TKI药物仍然敏感。

• 由于BCR-ABL的高选择性，Asciminib脱靶效应十分的少，其耐受性较好且不良事件较少（例如疲乏和头痛）。

• 由于Asciminib与淀粉酶/脂酶水平上升相关，治疗时需要注意监测胰腺酶监测。在短暂的停药后，上升的淀粉酶/脂酶可逆，并且淀粉酶/脂酶水平上升通常与临床胰腺炎无关。

• Asciminib 在有具体突变患者中的使用被并发疾病影响，并发疾病也许会妨碍多靶点药物的使用，需避免可能会出现的心血管和/或肺部的脱靶效应。

• 正在进行中和未来的试验将会评估Asciminib用于一线治疗或者用于反应不佳的患者中的治疗。这些结果将会帮助我们了解接受Asciminib治疗的患者，以优化和预测深度分子学反应，从而提高停药成功率。