1非共价BTKi
大部分对共价BTKi有反应的R/R MCL患者会在治疗期间进展，少数患者因不能耐受不良反应而停止治疗。选择性、可逆性BTKi Pirtobrutinib（LOXO-305）的疗效已在I/II期临床研究中进行了评价，该研究包括57例可评价疗效的R/R MCL患者，52例（91%）患者既往接受过共价BTKi治疗。结果显示，ORR为52%，完全缓解（CR）率为25%，在既往接受过BTKi治疗的患者中观察到了相似的缓解率（ORR为52%，CR率为25%），5/29例缓解患者在中位随访6个月时停止治疗（4例进展），中位DOR未达到。报告的不良事件（AE）导致的停药率较低（1.5%），≥3级AE不常见。目前一项III期临床试验正在筹备中，计划将R/R MCL患者随机分配接受研究者选择的已获批共价BTKi治疗或Pirtobrutinib治疗。
2BTKi的联合治疗
多项研究评价了多种BTKi的联合用药方案，以期改善单药治疗的缓解深度和持久性。虽然理想的组合方案尚未确定，但迄今为止最有希望的是与BCL-2抑制剂维奈克拉联合。一项II期临床研究评估了BTKi联合维奈克拉方案的疗效，结果显示，24例患者（23例R/R MCL患者）的ORR为71%，所有缓解患者（包括具有高风险特征的患者）均达到CR。一项对比伊布替尼单药和伊布替尼联合维奈克拉治疗的大型III期研究（NCT03112174）已完成招募，但尚未报告相关的研究结果。另外，伊布替尼、维奈克拉以及抗CD20单克隆抗体三联治疗在R/R MCL中的获益情况目前也尚不可知。在考虑这些联合治疗方法时，应注意在改善临床结局和管理AE之间的平衡，此外，这种联合治疗方法可能存在限时治疗的机会。
3磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂（PI3Ki）
尽管目前没有PI3Ki药物获批，但PI3Ki在R/R MCL中具有较好的活性。选择性PI3Ki Parsaclisib在未经BTKi治疗和既往接受BTKi治疗的MCL患者中均具有活性。在一项评价PI3Ki两种给药剂量的II期临床研究中，纳入108例未接受过BTKi治疗的R/R MCL患者接受PI3Ki的治疗，整体ORR为70%，CR率为15%，中位PFS为11.1个月，而53例既往接受伊布替尼治疗患者的ORR为25%，CR率为2%，中位PFS为3.7个月。最常见的AE为腹泻（任何级别），未接受过BTKi的队列和BTKi经治队列患者腹泻发生率分别为31%和23%，在未接受过BTKi治疗的队列中，22%的患者因AE而中止治疗。
4抗体-药物偶联物（ADC）
ADC已被证明对多种B细胞恶性肿瘤有效，但目前尚无ADC获批用于R/R MCL。VLS-101是一种与单甲基Auristatin E（MMAE）偶联的抗ROR1单克隆抗体，在针对R/R MCL患者的早期研究中显示出有前景的活性。首次人体I期临床研究（包括15例R/R MCL患者）的初步结果证实了其单药的临床活性，ORR为47%，CR率为13%，9%的患者发生了3级腹泻，35%的患者发生≥2级神经病变。
5CAR-T细胞疗法
Brexucabtagene Autoleucel是FDA批准的首个针对R/R MCL的靶向CD19的自体细胞疗法，在该批准的关键II期临床试验报告中，60例可评价疗效患者的ORR为93%，CR率为67%。中位随访12个月，1年PFS率和OS率分别为61%和83%。亚组分析显示在具有高危特征（包括TP53突变、母细胞样形态和MIPI高危）的患者中仍具有相似的活性。91%的患者发生了任何级别的细胞因子释放综合征（CRS），63%的患者发生任何级别的神经毒性。在这项II期临床试验中接受治疗的所有患者既往均接受过BTKi治疗，因此CAR-T细胞疗法的应用时机仍不明确，尤其是在对BTKi治疗反应有限的高危患者中。
Lisocabtagene Maraleucel是第二种靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法，治疗R/R MCL患者的相关临床研究正在进行中，I期试验初步结果显示，纳入的32例患者的ORR为84%，CR率为66%，中位随访6个月时，中位PFS和OS未达到。任何级别CRS的发生率为59%，任何级别神经毒性事件的发生率为34%。
几乎所有MCL患者均会复发，当发生复发时，BTKi已成为首选的治疗方法。然而，几乎所有患者在接受BTKi治疗时都会出现进展，因此亟需使用基于BTKi的联合治疗方案来进一步改善该类患者的预后，也需要在疾病进展时使用有效的治疗方法。随着BTKi逐步进入前线的治疗选择，这将变得更加关键。CAR-T细胞产品的获批为BTKi治疗后进展的MCL患者提供了一种有效的治疗选择，这一治疗手段也有望在具有高风险特征患者的治疗中前移应用。
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