近日，III期TOURMALINE-MM1研究的最终总生存（OS）分析结果在JCO杂志上发表，研究显示，伊沙佐米+来那度胺+地塞米松（IRd）三药联合方案与安慰剂+来那度胺+地塞米松（Rd）两药联合方案相比，复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的中位OS无统计学差异^[1]。从表面上看，研究没有取得积极的结果，但我们是否只应该停留在表象？

研究发表同期，美国埃默里大学医学院Sagar Lonial博士和美国威斯康星大学医学院Anita D'Souza博士在述评中提出了他们的看法^[2]。

今天的《血液畅聊室》，我们就结合该研究结果和专家述评来看理性看看TOURMALINE-MM1。

TOURMALINE-MM1研究的最终OS分析结果显示，中位随访时间超过7年，IRd组与安慰剂-Rd组的中位OS分别为53.6个月和51.6个月，这是迄今为止RRMM患者基于Rd方案治疗的III期研究中报告的最长中位OS数据^[1]。

尽管两组间OS差异没有统计学意义（P=0.495），但是在意向治疗（ITT）人群中观察到IRd组OS获益的趋势（风险比[HR]=0.939），而且在具有不良预后因素的预设亚组中观察到了更大程度的OS获益趋势（HR更低），包括更重的预处理治疗、既往难治、III期以及高危或扩展高危细胞遗传学的患者^[1]。

过去十年，得益于新药的引入，多发性骨髓瘤患者OS得到明显改善。因此，基于Rd的RRMM治疗方案的中位OS结果可能被研究过程中患者使用了其他新药所影响。也就是说，临床试验中，后线治疗药物可选性增多，造成PFS获益是否转化为最终的OS获益，变得较为混乱，对OS结果的解释也不那么确切^[1]。

在TOURMALINE-MM1研究中，约70%的患者接受了后续治疗，且IRd组与Rd组间并不平衡。与IRd组相比，Rd组患者进展更早，接受后续治疗的数量更多（中位数3 vs 2），并且更常接受其他蛋白酶体抑制剂（PIs）、达雷妥尤单抗（Dara）或其他治疗。后续治疗的不平衡可能导致了中期分析中看到的PFS获益（20.6个月 vs 14.7个月，P=0.01）未能转化为显著的OS获益。通过统计学方法调整后续治疗的影响，可以看到IRd方案组比安慰剂-Rd组更有获益倾向；此外在未接受后续治疗的患者，IRd方案组也更有OS获益倾向（HR=0.877）^[1,3]。

TOURMALINE-MM1研究的最终分析结果证实了伊沙佐米在疗效、耐受性和生活质量改善方面的获益，但由于最终OS在两组人群没有差异，临床医生不免有疑问：两药联合方案治疗RRMM是否足够^[2]？

专家在述评提出：其一，与其他以Rd为基础的三药联合方案临床研究进行比较（见表1），可以看到，除了Dara，伊沙佐米与其他新型药物疗效相当；而Dara-Rd组有较高总缓解率（ORR）的原因可能是POLLUX研究纳入患者的中位治疗线数是1，因为该研究Rd组患者的ORR同样较高。

其次，在TOURMALINE-MM1研究中，更多患者可能在挽救治疗中接受了新的药物。挽救治疗不会对PFS结果产生干扰，但可能干扰OS结果，从而导致两组OS无差异^[2]。

表1.RRMM患者在Rd基础上使用新型药物的几项关键性研究

注：KRd（卡非佐米-Rd）、Elo-Rd（elotuzumab-Rd）

此外，一项纳入新药III期随机临床试验的荟萃分析也显示，RRMM患者使用三药联合方案比两药方案在ORR、缓解深度、PFS和OS方面更有优势^[2]。

当然，在临床实践中，三药联合方案的毒性发生率以及治疗负担是需考量的因素。因此在为RRMM患者选择治疗方案时，还需平衡患者特征、疾病特征、耐受性和经济因素等，进行综合评估^[2]。出于PFS获益、全口服用药便捷性，以及安全性优势，IRd方案仍然是RRMM患者的重要治疗方案之一^[1]。

目前，多发性骨髓瘤仍是一种无法治愈的疾病，许多患者将接受4线、5线，甚至6线治疗，随着后续治疗的增多，在RRMM临床研究中将PFS获益转化为OS获益将愈发困难。述评提到，在这种情况下，OS更可能反映的是患者可以接受某种新型治疗药物（包括CRA-T等），而不是印证该药物对疾病的控制能力^[2]。

在中国进行的TOURMALINE-MM1扩展研究可以说明这个问题。

该扩展研究中，约50%的患者没有接受后续治疗（IRd vs Rd：53% vs 43%），而且中国患者相比欧美国家患者在后续治疗方案上选择有限。研究结果显示出PFS获益可转化为OS获益，中位PFS分别为6.7个月和4个月（HR=0.598，P=0.035），中位OS分别为25.8个月和15.8个月（HR=0.419，P=0.001) ^[2]。

述评提醒我们：近年来MM患者生存的改善更多依赖于持续治疗理念的推广应用，这种模式模糊了前线治疗对OS改善的价值，我们不能因为没有看到OS获益就认为试验失败。相比之下，PFS、缓解深度（如微小残留病）等更可能是衡量早线治疗方案疗效的重要指标。不过对于难治或者虚弱患者，由于他们的用药更受限，OS的改善仍然具有价值^[2]。

参考文献：

[1] Richardson PG, Kumar SK, Masszi T, et al. Final overall survival analysis of the TOURMALINE-MM1 phase III trial of ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2021, 39(22): 2430-2442.

[2] Anita D'Souza, Sagar Lonial. What The Princess Bride Teaches Us About Outcomes in Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2021, 39(22): 2423-2425.

[3] Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al: Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016, 374: 1621-1634.