自从全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）成功用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）以来，APL的疗效获得了世界瞩目的改善。但仍有少部分APL患者会面临疾病的复发，尤其是APL的髓外复发，与预后不良有关，其中中枢神经系统（CNS）是最常见的复发部位。中枢神经系统复发患者的中位生存期比单纯中枢外复发的患者短。目前对APL中枢神经系统复发的治疗，包括鞘内化疗、大剂量甲氨蝶呤（MTX）和/或阿糖胞苷的全身化疗、放疗和ATO，疗效仍然有限。因此，亟需寻找新的治疗方法来提高APL中枢复发患者的疗效。

维奈克拉是BCL-2的选择性抑制剂，在非APL类型的急性髓系白血病治疗中表现出了良好的疗效。近期在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中的个案研究发现，维奈克拉可以穿过血脑屏障，在治疗CNS受累的CLL患者方面显示出潜在的疗效。

图：维奈克拉内源性拮抗BCL-2

浙大二院血液内科近期在Frontier in Oncology杂志报道了一例维奈克拉成功治疗APL中枢神经系统复发的病例，该患者在接受多线治疗失败后尝试口服维奈克拉治疗，成功清除了脑脊液（CSF）中的APL细胞。这是第一例维奈克拉用于治疗APL中枢神经系统复发的患者的病例报告，为此类患者的治疗提供了一种新的方法。

患者为63岁男性，因“确诊APL6年余，视物重影2月余”入院。患者6年余前因“反复牙龈出血”就诊当地医院，完善相关检查后确诊为急性早幼粒细胞白血病。经维甲酸+亚砷酸/去甲氧柔红霉素诱导治疗后缓解。后维甲酸-亚砷酸间断巩固及维持治疗。6年来患者先后复发4次，自诉每次复发后均经化疗后缓解。就诊我院前2月余患者无明显诱因出现意识丧失，片刻后自行缓解。至当地医院就诊，脑电图未见典型癫痫样放电，头颅MRI未见明显异常。住院期间出现视物重影，复查骨穿未发现疾病复发。腰穿脑脊液检测未见明显异常。住院期间患者癫痫样发作数次，神经内科会诊后予抗癫痫治疗，甘露醇脱水降颅压后症状稍好转，但仍存在视物重影、头晕、头部胀痛等症状。患者因为诊断不明确，辗转到浙大二院血液科就诊。

入院后针对这位患者的症状，浙大二院血液科医生重点关注视物重影待查，首先考虑是APL中枢累及？但是还要排除感染？癫痫？肿瘤？

在该患者入院后第一时间安排进行了腰穿检查，脑脊液压力300mmH2O，有核细胞150个/ul（正常参考值<8个/ul），中性粒15%，淋巴60%，单核25%。在骨髓室同事的大力配合下当天拿到脑脊液脱落细胞报告：找到异常早幼粒细胞。

图：脑脊液内的APL细胞

脑脊液流式细胞检测也报告：白血病细胞约占白细胞的77.475%，脑脊液APL特异性PML/RARα融合基因阳性。但脑脊液感染相关检测均为阴性。同时进行了骨髓检查，骨髓常规未发现白血病细胞，但是APL特异性PML/RARα融合基因阳性，至此，该患者的诊断水落石出：APL中枢复发。该患者的视物重影、头晕、头部胀痛都可以解释了。

据国际大宗研究报道，APL复发时有中枢累及的病例占到5.3-7.6％。除了常规的鞘内注射化疗，大剂量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷的治疗外，2014年哈尔滨医科大学Jin Zhou等在国际权威杂志Blood报道通过亚砷酸+甘露醇静脉滴注的方式治疗APL中枢复发，但治疗周期比较长。浙大二院血液科团队针对这位患者，制定了鞘内注射化疗，联合大剂量甲氨蝶呤及亚砷酸+甘露醇静脉滴注的复合治疗方案，经过一个月的治疗后，该患者脑脊液完全恢复正常，症状得到了缓解。后续间断在浙大二院血液科进行巩固治疗。但是好景不长，9个月后这位患者的视物重影，头晕头痛症状再次出现，经过脑脊液和头颅磁共振检查再次确定为APL中枢复发。重复常规治疗无效，脑脊液的白血病细胞持续不能被清除。

在目前情况下，针对这位患者的情况，已经没有标准治疗方案，经查阅最新文献，参考国内外最新的治疗进展，我们发现在慢性淋巴细胞白血病中枢复发的患者中有维奈克拉的治疗案例报道，而联想到维奈克拉在非APL的急性髓系白血病中有良好的治疗疗效，而前期的体外研究显示维奈克拉对APL细胞系也有很好的杀伤效果。至此，一个想法迸发出来，维奈克拉是否可以用于治疗APL中枢复发的患者呢？充分评估治疗风险和可能的获益之后，跟患者家属进行了沟通，最终家属选择了尝试维奈克拉进行治疗，同时间断进行腰穿评估和鞘内注射化疗。1个月后，出人意料的结果发生了，这位患者脑脊液中的白血病细胞神奇地被清除了！！！

图：患者治疗过程中脑脊液APL细胞的变化趋势

而且，在随后半年多的多次复查中，虽然该患者头颅磁共振仍然提示有残留的白血病病灶可能，但脑脊液中的白血病细胞持续阴性。为了进一步证实维奈克拉真的在脑脊液中存在，在获得患者和家属知情同意后，在临床药理同事的大力协助下，对该患者治疗前后的脑脊液维奈克拉进行了检测，结果证实了团队之前的假设，维奈克拉真的在脑脊液中存在，这也有力地证明了维奈克拉治疗疗效的机理。

图：患者治疗前后脑脊液和治疗后血浆内维奈克拉浓度测定

该病例投稿到Frontiers in Oncology杂志(IF 6.244)，受到杂志编辑和审稿专家的一致肯定，认为这是世界首例维奈克拉用于APL中枢复发的治疗病例。

在肿瘤治疗的艰难道路上，很多患者最终将面临疗效不好和没有合适治疗方案可选择的两难境地。近年来，得益于我国医药事业的快速发展，新的治疗药物和方法不断涌现，浙大二院血液科在治疗难治复发血液肿瘤包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疑难病开展创新疗法，为这部分患者的治疗带来新的希望。