抗血管生成药物是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者不可或缺的治疗手段之一。癌细胞的生长、转移依赖新生血管的形成，主要的血管生成通路包括VEGFR（血管内皮生长因子）, FGFR（成纤维细胞生长因子）以及PDGFR（血小板衍生生长因子）三条，其中最重要的是VEGF信号通路。肿瘤细胞通过产生多种血管生长因子，直接或间接促进血管内皮细胞增殖生长。
肿瘤血管新生理论之父佛克曼在1971年提出佛克曼理论，该理论认为肿瘤生长是血管生成依赖的，抑制血管生成是治疗肿瘤的一个策略，开启了抗血管生成治疗的序幕。抗血管生成药物发展到现在，可以分为三大类（1）单克隆抗体：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等；（2）小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)：索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、安罗替尼、阿帕替尼等；（3）血管内皮抑制素：恩度。目前在非小细胞肺癌中，国内获批的抗血管药物有贝伐珠单抗、恩度和安罗替尼。CSCO指南中，贝伐珠单抗联合含铂双药是一线治疗的I级推荐（IA），恩度联合NP方案是一线治疗的II级推荐（IIB），安罗替尼仅有三线治疗适应症。下面汇总晚期非小细胞肺癌一线抗血管联合化疗的III/IV期临床研究。
1.ECOG4599研究[1]：第一项证明抗血管药物联合化学药物在肺癌治疗中有效的大型III期临床研究。研究共纳入878例复发性或晚期非鳞NSCLC患者，分为2组，A组：卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗；B组：卡铂+紫杉醇。最终研究结果显示，卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗一线治疗比较单纯化疗方案可明显延长患者生存时间（中位总生存期[OS]12.3个月 vs 10.3个月，HR=0.79，P=0.003；中位无进展生存期[PFS] 6.2个月 vs 4.5个月，HR=0.66，P<0.001）。
ECOG4599研究OS结果
2.AVAiL研究[2]：2009年ASCO发表的一项III期随机对照研究AVAiL进一步支持了贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案一线治疗在晚期非鳞NSCLC患者中的疗效。研究共纳入1043例晚期非鳞NSCLC患者，随机分为3组，A组：吉西他滨+顺铂+贝伐珠单抗（7.5 mg/kg）；B组：吉西他滨+顺铂+贝伐珠单抗（15 mg/kg）；C组：吉西他滨+顺铂+安慰剂。最终结果显示，相比单用化疗方案组（中位PFS为6.1个月），贝伐珠单抗联合化疗方案组的中位PFS明显延长（较低剂量组为6.7个月，较高剂量组为6.5个月），P值分别为0.003和0.03。客观缓解率（ORR）也较单用化疗组提高，7.5 mg/kg 组、15 mg/kg组和单纯化疗组的ORR分别为34.1%、30.4% 和20.1%。
AVAiL研究PFS结果
3. BEYOND研究[3]：贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案在亚裔或中国晚期非鳞NSCLC患者人群中的疗效如何，我国多中心随机、双盲、安慰剂对照III 期BEYOND研究回答了这一问题。该研究纳入276例局部晚期、转移性或复发性晚期非鳞NSCLC患者，分为2组，A组：卡铂+紫杉醇联合贝伐珠单抗；B组：卡铂+紫杉醇。结果显示，与单纯化疗组比较，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗组的中位PFS明显延长（9.2个月vs 6.5个月，HR=0.40，P<0.001），ORR明显提高（54% vs 26%），中位OS明显延长（24.3个月vs 17.7个月，HR=0.68，P=0.0154）。
BEYOND研究PFS和OS结果
4. PointBreak研究[4]：前面几项研究探讨了紫杉醇、吉西他滨等一线化疗药物联合贝伐单抗的情况，另外一种一线药物培美曲塞联合贝伐珠单抗的疗效和安全性如何，Pointbreak研究回答了这一问题。Pointbreak研究分为2组，A组：卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗；B组：卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗。研究结果显示，A组和B组的PFS分别为6.04个月、5.5个月（P=0.012）；OS分别为12.6个月、13.4个月（P=0.949）。结果说明培美曲塞的PFS优于紫杉醇，且OS不劣于紫杉醇。
5. SAiL研究[5]： 全球多中心IV期SAiL研究纳入2,212例局部晚期、转移性和复发性非鳞NSCLC初治患者，选用的化疗方案基本涵盖了临床上可能应用的大部分选择，其中198例是中国患者。结果发现，中国患者亚组的中位OS（18.5个月）和中位至疾病进展时间（8.8个月）均优于研究总人群数据（中位OS和TTP分别为14.6个月和7.8个月）。
SAiL研究中位TTP和OS结果
6.国内恩度研究[6]： 我国开展的一项随机、双盲、对照、多中心临床研究纳入了493例初治或经治的III期/IV期NSCLC患者，随机分配给予长春瑞滨和顺铂联合重组人血管内皮抑制素（YH-16）（试验组）与NP联合安慰剂（对照组）治疗。最终结果显示，两组的OS分别为14.87个月和9.9个月（P=0.0000）。
国内恩度研究OS结果
基于以上研究，在2021年CSCO非小细胞肺癌指南中，关于抗血管联合化疗部分的推荐有2个，一是含铂双药联合贝伐珠单抗后用贝伐单抗单药去维持；二是长春瑞滨和顺铂联合恩度后用恩度去维持。
2021年ESMO关于晚期NSCLC抗血管联合化疗的报道有一项NVALT22研究：顺铂-培美曲塞 vs 卡铂紫杉醇贝伐珠单抗治疗未接受化疗的KRAS突变NSCLC患者。KRAS是在人体内发现的第一个癌基因，中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，其中又以G12C最常见（33.6%）。关于KRAS突变的化疗，荷兰的一项回顾性研究显示，在KRAS突变的晚期NSCLC患者中，一线化疗采用紫杉醇方案显著优于培美曲塞或吉西他滨方案，紫杉醇方案ORR高达50%，远高于培美曲塞的21%和吉西他滨的25%。
基于该背景下，尝试进一步在紫杉醇的基础上联合抗血管药物贝伐珠单抗，观察能否进一步提高KRAS突变患者的疗效。该研究分为2组，A组：卡铂（AUC6）-紫杉醇（200mg/m2）-贝伐珠单抗(15mg/kg)，贝伐珠单抗维持治疗Q3W；B组：顺铂（75mg/m2+培美曲塞（500mg/m2），培美维持治疗Q3W。主要研究终点PFS，A、B组分别是5.2个月、4.7个月（P=0.81）。也就是说对于KRAS突变的患者，在紫杉醇基础上联合抗血管药物贝伐珠单抗，相对于单纯化疗，并没有带来PFS的获益。
小结
抗血管生成药物在我国肺癌临床已实际应用多年，积累了丰富的经验和真实世界数据，其疗效和安全性已在中国晚期NSCLC患者中得到了强有力的证实。同时，对于抗血管生成药物在晚期NSCLC患者中的应用，还有许多问题有待进一步的研究探讨，如最佳的联合治疗新方案、最佳给药模式、确定疗效生物标志物等。
参考文献：
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