蒋明教授：近年来，对于局部晚期可切除食管癌患者，新辅助治疗理念逐步普及。然而，目前国内的新辅助治疗方案主要是以新辅助化疗为主，疗效并不十分令人满意。最近，随着免疫治疗的引入，新辅助化疗联合免疫治疗方案越来越多地应用于临床，但仍有部分患者疗效欠佳。在临床实践中，如果新辅助治疗未能使疾病得到及时的控制，一旦病情进展，患者可能会失去手术机会或给手术带来很大的困难和风险，尤其是位于气管、支气管或主动脉弓等重要脏器附近的肿瘤。基于此，为了改良局部晚期可切除食管癌新辅助治疗方案，SCALE研究应运而生。该研究探索了新辅助放化疗+免疫治疗三联疗法的疗效与安全性，并创新性地采用了短程放疗方案。

朱向帜教授：在SCALE研究设计之初，我们对于在标准新辅助放化疗中加入免疫治疗的疗效和安全性做了多方考量。理论上来说，三联疗法对于肿瘤的杀伤力是要大于新辅助放化疗的，但是除了疗效，临床也要考虑患者是否能耐受三联新辅助治疗。因此，SCALE研究设计中对放疗强度进行了调整，一方面是为了减少不必要的重度毒性的发生，另一方面是希望通过缩短放疗疗程、提高分割剂量，使放疗和免疫治疗达到更好的协同作用，这也是国内外首个食管癌相关短程新辅助研究。所以在免疫药物选择上，最终选定了较为安全的特瑞普利单抗。该药物是国内首个上市的国产PD-1免疫治疗药物，已获批用于黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌治疗，今年也在晚期食管癌一线治疗方面取得了III期临床的确证性数据。

蒋明教授：SCALE研究的初步结果表明，新辅助三联疗法的肿瘤局部控制率高、安全性可耐受，并且极大地提高了手术完全切除率。对于上述提到的靠近重要脏器的肿瘤，三联疗法能够有效规避常规新辅助治疗造成的疾病进展风险，使得疾病降期从而让患者获得手术机会。

朱向帜教授：在既往的食管癌新辅助治疗研究中，如5010和CROSS研究，病理完全缓解（pCR）率便是一个很重要的疗效观察指标。SCALE研究中原发灶pCR率达53.8%，原发灶和淋巴结整体pCR率为46.2%。在医学临床研究中，公认的最好的疗效观察指标是总生存（OS）率，其他包括无病生存（DFS）率、有效率、pCR率等。既往大量的研究结果表明，新辅助治疗的pCR率和远期生存具有很强的相关性。所以本研究采用了pCR率作为替代指标，以期通过短期的治疗反应预测长期的预后生存。

当然，在免疫治疗时代，短期指标获益是否能转化OS需要更长时间的随访和观察。另外， pCR率并不是越高越高，而是越准越好。因此，病理质控对于新辅助治疗研究是非常重要的。在SCALE研究中，我们进行了病理相关的探索，后续将报告详实的数据。

蒋明教授：食管癌手术是一个大手术，对于患者的术前体质有一定的要求，体质好手术的安全性相对更高。通常，多数食管癌患者在就诊时即存在一些明显的症状或营养不良。接受三联新辅助治疗后，部分患者会恢复进食，体质明显改善。当然，患者也会出现治疗相关毒性，需要一定的时间毒性才会缓和或消失。早期，SCALE研究是以六周作为新辅助治疗结束后患者的休息时间，但随着研究的推进，我们发现患者一般是在五六周时才刚刚恢复，因此，研究进一步将手术时间延长至八周。通过六到八周时间的恢复，患者的营养状况改善，体质较刚就诊的时候提高，这从源头上提高了手术的安全性。另外，通过新辅助治疗也很好地控制了病灶，从整体上保证了安全性。

在SCALE研究中，经过了三联新辅助治疗后，部分患者会在术中、术后出现一过性低血压，通过积极补充容量和胶体，加用血管活性药物，同时利尿，能很好地规避围术期风险，保证患者顺利出院。大部分患者接受三联新辅助治疗后病灶明显退缩，这对于降低手术难度是有利的；少部分患者可能会出现免疫反应，导致病灶和周围脏器粘连，对手术造成一定的挑战。但总体而言，三联新辅助治疗后手术可行性较没有经过新辅助治疗的患者稍高。

朱向帜教授：放疗叠加免疫治疗是否会增加放射性肺炎或免疫性肺炎的风险尚无定论。在KEYNOTE-799研究中，局部晚期肺癌患者接受同步放化疗联合免疫治疗后，少数患者因肺部毒性导致死亡。但是，临床实践经验表明，在同等剂量照射的情况下，食管癌和肺癌发生肺炎的概率是不同的，后者的概率更高。为了规避肺炎等不良反应的发生，SCALE研究采取了一系列措施：第一，该研究减低了放疗总剂量；第二，改革和创新了放疗的靶区勾画，引入放疗科和胸外科联合靶区概念；第三，对于肿瘤和淋巴结的放疗采用小野照射，从而减小对患者肺部的影响。最终，SCALE研究结果表明，18例患者中没有一例发生放射性肺炎或免疫性肺炎。

蒋明教授：最近几年来，免疫治疗的加入使得新辅助治疗的疗效更进一步，这给外科医生带来一些挑战和机会。在外科医生眼里，食管癌除了原发灶和可见的淋巴结，隐匿性病灶其实是影响疗效的关键因素。早期的三野淋巴清扫希望通过扩大手术切除范围，切除隐匿性病灶，但这种手术方式创伤大，患者接受度不高。随着新辅助治疗的不断进展，临床有望在新辅助治疗阶段即杀灭隐匿性病灶。未来，食管癌手术可能只需要切除原发灶和可见淋巴结，进一步缩小手术范围。

朱向帜教授：临床研究数据和实践经验都表明，免疫治疗和放疗具有很强的协同作用，但其作用机制和最佳联合方案还有待探索和阐明。在免疫治疗时代，如何把放疗和免疫更好的协同，SCALE研究尝试了2.5Gy×12次短程放疗与免疫治疗和化疗的联合方案，初步结果令人鼓舞，但最佳的分割方案还需要进一步的临床研究。免疫治疗越早用患者获益越大，但免疫治疗的前移，不仅要关注肿瘤退缩情况，也要控制好毒性，以保证手术的顺利进行。从长远来看，三联新辅助治疗是非常具有前景的发展方向，但还需要更多的、大中样本量的研究来进一步验证。