肾癌骨转移临床表现、诊断与药物治疗_家庭健康终端

骨转移是肾癌的常见转移部位，约30%的转移性肾癌合并骨转移，超过70%的肾癌骨转移患者会出现骨相关事件（SRE），SRE严重影响患者的生活质量。预防SRE的发生是肾癌骨转移治疗的主要目标之一。除基础抗肿瘤治疗之外，骨改良药物是肾癌骨转移的基础治疗。肾癌骨转移的治疗需采用多学科综合治疗模式，制定个体化的综合诊疗方案。

肾癌骨转移发病机制

肾癌骨转移机制复杂，可能的机制为肾癌细胞与骨骼微环境相互作用，诱导免疫细胞活化，释放促进肿瘤细胞转移的因子，肾癌细胞转移至骨骼处，可释放溶骨性细胞因子（如PTHrP、白细胞介素6、白细胞介素11等），刺激成骨细胞过度表达核因子⁃κＢ受体活化因子配体（RANKL），而RANKL与破骨细胞前体细胞及破骨细胞表面的RANK结合后，可导致破骨细胞的增殖和活化，造成过度溶骨，而骨基质溶解又进一步释放促进肿瘤细胞生长的细胞因子（如IGFs等），从而形成恶性循环，继而发生破坏性的SRE。

临床表现

癌骨转移最常见表现为疼痛（约占83%），20％的患者可出现病理性骨折，28％的患者可出现脊髓压迫症状。脊椎转移可压迫神经根引起放射性剧烈疼痛，严重压迫脊髓可致截瘫。广泛骨转移可使患者出现乏力、消瘦、贫血和低热等全身症状。

诊断

早期诊断和治疗可减少或预防SRE的发生。肾癌患者出现以下指征应怀疑骨转移高危因素：有骨痛等症状，碱性磷酸酶升高，美国东部肿瘤协作组评分＞０分，临床分期≥Ⅲ期。肾癌骨转移主要依据病史、症状、体征和影像学检查进行临床诊断，仅在临床诊断有疑问时才行活检。

放射性核素骨扫描（ECT）：对于有任何一项肾癌骨转移高危因素的患者以及伴有高钙血症的患者，推荐进行 99mTc-ＭDP放射性核素显像检查。

MRI检查：骨髓内转移未累及皮质时，易被高密度皮质掩盖而漏诊，因此骨X线检查检测早期骨转移瘤灵敏度低，难以发现早期转移灶，常比ECT晚３~６个月发现，故X 线并不作为骨转移的常规筛查手段，而是常用于对有临床症状的部位（如疼痛、病理性骨折）或其他影像学检查（如 ECT）所发现的异常进行补充评估。

正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）检查：PET-CT对于骨转移的灵敏度（62%~100%）和特异度（96%~100%）更高，其中18 F⁃脱氧葡萄糖（18F⁃FDG）PET-CT对于溶骨性骨转移的显影具有更高的敏感度和特异度，而18F-NaF PET-CT对于成骨性转移更为敏感。PET-CT不仅可以反映全身骨骼受累的情况，同时还可以评价肿瘤的全身分期情况，其缺点是价格相对昂贵。

骨穿刺活检：病理学是诊断肾癌骨转移的金标准，但并非所有骨转移患者都需要进行骨穿刺活检。在局限性或早期肾癌患者出现孤立性骨破坏病灶，临床诊断肾癌骨转移有疑问时，应行骨活检确诊。

药物治疗

肾癌骨转移的治疗目标为预防或延迟SRE，改善或缓解症状，改善生存质量和尽可能延长患者的生存时间。肾癌骨转移的治疗需采用多学科综合治疗模式，制定个体化的综合诊疗方案。

骨改良药物

地舒单抗

地舒单抗是一种特异性靶向RANKL的全人源IgG2单克隆抗体，可高亲和性及特异性结合RANKL，从而抑制RANKL与破骨细胞前体及破骨细胞表面的RANK结合，进而抑制破骨细胞分化和活性，打破肿瘤骨转移恶性循环，抑制过度骨吸收，减少骨破坏。

对于预期寿命≥３个月的肾癌骨转移患者，推荐使用地舒单抗治疗。使用方法为120mg/次，皮下注射，每4周重复1次。

双膦酸盐类药物

膦酸盐临床应用已有多年，目前已发展至第三代，主要获批用于治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛，此外，也可以用于治疗恶性肿瘤并发的高钙血症等。

双膦酸盐治疗肾癌骨转移常规用法用量为：唑来膦酸4mg，静脉输注＞15min，每3~4周重复1次；肌酐清除率＞60ml/min；伊班膦酸6mg，静脉输注＞15min，每3~4周重复1次；伊班膦酸负荷疗法6mg，静脉输注＞15min，连续3d，以后每3~4周常规使用6mg/次。

骨改良药物的使用时机

对于合并骨转移的肾癌患者，如果患者的预期寿命＞3个月，骨转移诊断后即应开始给予骨改良药物治疗，包括地舒单抗和双膦酸盐类药物。

大多数临床研究中，骨改良药物治疗时间在6个月以上。但由于骨转移患者始终存在发生SRE的风险，患者有必要持续接受预防或延缓SRE风险的治疗。真实世界研究显示，实体瘤骨转移患者使用骨改良药物1、2、3年的比例分别为49.6%、34.4％和23.1％。

骨改良药物注意事项

监测血钙：使用骨改良药物有发生低钙血症的风险。在使用骨改良药物治疗前应纠正原有的低钙血症，在治疗期间应注意每日补充适量维生素D（400 IU）和口服钙剂（500mg/d），并监测血钙变化。

给药途径选择：选择药物治疗应考虑患者一般情况、疾病状态和同时接受的治疗。静脉使用第三代双膦酸盐类药物相比第一代和第二代药物具有输注时间更短的优势；地舒单抗通过皮下注射给药，门诊治疗更为方便。

联合用药：骨改良药物可以与放疗、免疫治疗、靶向治疗、镇痛治疗联合使用，但均不可与其他种类骨改良药物联合使用。

肾功能监测：双膦酸盐可以导致患者肾功能损伤。使用双膦酸盐过程中需密切监测血清肌酐水平，对于严重肾功能不全患者（肌酐清除率[CrCl]＜30ml/min），伊班膦酸需要减量至2mg，每3~4周1次，并且每次输注时间应＞1h，不推荐使用唑来膦酸。地舒单抗不经过肾脏代谢，不需监测肾功能和调整剂量，对于肾功能不全的患者优先推荐使用地舒单抗。

颌骨坏死风险：接受骨改良药物治疗的患者中有颌骨坏死发生风险。一旦开始骨改良药物治疗，应尽量避免侵入性口腔科操作。如果必须进行牙科手术时，应尽量保守处理，减少手术操作范围，在进行侵入性操作前的 1~3个月，应暂停使用骨改良药物，待口腔内伤口愈合后再继续使用骨改良药物治疗

抗肿瘤治疗

据MSKCC或国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）预后模型将转移性肾癌分为低危、中危、高危，相应人群具有不同的生物学特点。有证据显示分层治疗的必要性，低危人群更适合靶向治疗，而中、高危人群治疗难度大，需要联合免疫治疗。

营养与支持治疗

镇痛治疗：镇痛药物可与骨改良药物或放疗等方法联合使用，以最大限度缓解肾癌骨转移患者的疼痛。

营养支持：对无高钙血症的患者，建议日常多进食高钙食物（如乳品、绿叶蔬菜）或补充钙剂，建议每日钙摄入量约1200mg。与此同时，患者可通过每天日晒 15~30min、摄入富含维生素D的食物（如富含脂类的鱼、油、肝、强化乳品和谷类）或补充维生素D制剂（400~800 IU/d）。

来源：

肾癌骨转移临床诊疗专家共识（2021版）.中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会. 通信作者：叶定伟，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科复旦大学上海医学院肿瘤学系

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