目前,VRd方案(硼替佐米、来那度胺及地塞米松)已经成为多发性骨髓瘤(MM)主流一线治疗方案,循证医学证据主要来自于SWOG S0777研究,该研究奠定了VRd方案的诱导治疗地位,在该研究中,大多数患者没有进行自体造血干细胞移植(ASCT),所有患者均未把ASCT作为一线治疗,所以该方案既适用于适合移植患者,也适用于非移植患者;此外,不同年龄段患者均可从VRd方案治疗中获益。美国的一项单中心回顾性真实世界研究纳入了1000例新发MM患者,结果显示总体人群的中位总生存期(OS)高达10年。另外,NCCN指南在这方面的推荐也作出改变,NCCN2021指南推荐VRd/BCD为年轻适合移植MM的一线治疗,NCCN2022指南将VRd作为唯一首选推荐的一线治疗方案。
值得一提的是,单克隆抗体使得四药方案成为了可能,CASSIOPEIA研究是一项在初治可移植患者中使用四药联用方案的临床试验,对比了CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗(DARA,D)+VTd和VTd方案,结果显示加入DARA方案组的PFS明显优于对照组。GRIFFIN临床试验对比了D-VRd和VRd方案治疗适合移植的NDMM患者的疗效,结果表明加入DARA后明显增加了患者的治疗深度,MRD阴性率是对照组的2-3倍,因为随访时间短,无进展生存期(PFS)和OS还没有数据。在初治不可移植的患者中,ALCYONE临床试验对比了D-VMP方案和VMP方案,同样显示四药方案改善了PFS,更长的随访表明OS数据也有改善。这些数据都表明四药组合提高了患者的反应深度和反应持久性,尽管OS数据有些缺乏。除此之外,还有很多四药组合的临床试验正在进行中,例如PERSEUS临床试验,观察的是初治不可移植患者,患者随机分为D-VRd和VRd组,主要临床重点是MRD阴性率。
安刚教授表示,达到MRD阴性是目前克服高危细胞遗传学影响最好的方式,可使患者获得最好的生存,患者可以通过使用四药联合获得更深入的缓解,因此从MRD角度,高危疾病患者更适合四药联合。另外安刚教授表示,四药联合有望进入一线,可能只是时间问题。
双特异性抗体可识别T细胞上的CD3,同时靶向MM特异性表面标记物,包括B细胞成熟抗原(BCMA)、GPRC5D、FCRH5等,目前,双特异性抗体治疗MM的临床试验多为Ⅰ、Ⅱ期,但一系列临床研究显示出较好的安全性和缓解率。
Teclistamab是一种靶向BCMA和CD3的双特异性抗体。MajesTEC-1是一项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期开放标签、多中心、剂量递增研究。入组的均为三重暴露的患者,共纳入165例患者。结果显示总缓解率(ORR)为62%,≥VGPR率为58%,≥CR率为28.7%,细胞因子释放综合征(CRS)发生率为71.5%,但均为1/2级;ABBV-383也是一种靶向BCMA和CD3的双特异性抗体,一项Ⅰ期研究共纳入118例患者,对RRMM患者耐受性良好,在剂量递增队列,ORR达到80%,期待进一步研究;另外两种靶向BCMA和CD3的双特异性抗体REGN5458和Elranatamab也展现了较好的疗效和安全性。REGN5458治疗RRMM的首次人体一项Ⅰ/Ⅱ期研究证明REGN5458单药可使RRMM患者获得早期、深度和持久的缓解,且安全性和耐受性可接受。此外,现有的数据支持继续研究Elranatamab在MM患者中的应用。
GPRC5D是一种MM细胞表面受体,其过表达与患者预后不良有关。Talquetamab是一种GPRC5D/CD3双特异性抗体,Ⅰ期研究显示,ORR为66.7%,更长期的随访数据支持Talquetamab QW或Q2W给药对重度RRMM患者带来67%-70%的ORR,随着时间的持续,应答持久和加深。
FcRH5是一种功能未知的膜蛋白,仅在B细胞谱系中表达,包括骨髓瘤细胞,在临床前研究中,体外和体内的研究表明,FcRH5/CD3双特异性抗体可成功激活T细胞,诱导细胞因子的产生,并消除恶性浆细胞。FcRH5/CD3双特异性抗体Cevostamab治疗RRMM的Ⅰ期研究结果显示,ORR为56.7%,在难治性MM患者中显示出具有临床意义的活性,其单药的安全性支持进一步的开发。
此外,安刚教授介绍道,中国医学科学院血液病医院即将进行一项临床试验,采用DRd联合双特异性抗体治疗初治MM,期待其研究结果。
安刚教授表示,靶向BCMA ADC药物Belantamab Mafodotin单药治疗MM的有效率较高,在DREAMM-1研究中,Belantamab Mafodotin单药治疗RRMM的ORR高达60%;在DREAMM-2研究中,Belantamab Mafodotin单药治疗CD38单抗治疗后的RRMM患者的ORR达32%;DREAMM-9研究应用Belantamab Mafodotin联合VRd治疗NDMM患者,结果显示,CR率为42%,sCR率为25%,MRD阴性率为78%,75%的患者发生与Belantamab Mafodotin相关3/4级AE,与较大的角膜病变发生率相关。
CAR-T细胞疗法在MM治疗中显示出有前景的成果,尤其是靶向BCMA CAR-T治疗已在多线治疗后RRMM患者中表现出良好安全性和有效性。KarMMa试验评估了idecabtagene vicleucel(ide-cel)的疗效和安全性,ORR为73%,中位PFS为8.8个月;CARTITUDE-1研究评估了Ciltacabtagene autoleucel(Cilta-cel)的疗效,ORR高达97.9%。首个靶向GPRC5D CAR-T MCARH109用于RRMM的Ⅰ期研究数据显示,整体ORR为69%,显示出有前景的有效性和安全性。安刚教授表示,CAR-T治疗在MM患者中取得了较好的进展,随着研究的深入,在未来CAR-T有望逐步进入MM的一线治疗。同时,我们应该优化CAR-T流程,提高CAR-T质量,优化CAR-T治疗地位等。
最后,安刚教授总结道,多发性骨髓瘤是一种高度依赖微环境的肿瘤,肿瘤细胞、免疫细胞和多种细胞因子相互作用,因此免疫反应在MM发展中至关重要,理解骨髓微环境中的免疫成分是精准靶向治疗肿瘤的关键。
健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境,并不断扩大社会资源,使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义:“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心,保障广大市民健康生活和工作,成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。
我淘健康以大数据助力“健康中国”建设为理念,以“全民健康”建设为目标,提高全民健康素养,提升健康城市建设效果,以健康城市发展指数为依据,普及健康城市建设标准,加快推进实施“健康中国”战略。
安刚 教授
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博士,主任医师,副教授,硕士生导师,实验血液学国家重点实验室Ⅱ级Pl
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中国抗癌协会血液肿瘤第二届青年委员会副主任委员
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中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员
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中国抗癌协会青年理事
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中国抗癌协会血液病转化委员会委员
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中国多发性骨髓瘤研究联盟委员,秘书
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中国抗癌协会血液肿瘤委员会秘书
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