2.1. 黑色素瘤标准辅助治疗方案

CheckMate-238研究比较了2种ICI用于ⅢB/C期或Ⅳ期黑色素瘤完全切除术后辅助治疗的疗效，入组的906例患者随机接受纳武利尤单抗（3 mg/kg）或伊匹木单抗（10 mg/kg）治疗^[1]。最近更新的数据显示，纳武利尤单抗组的4年无复发生存率（RFS）为51.7%，而伊马替尼组为41.2%（HR=0.71，P=0.0003）。两组4年无远处转移生存率（DMFS）分别为59.2%和53.3%，而4年总生存（OS）率接近（77.9% vs. 76.6%，HR=0.87，P=0.31）。不良反应方面，在接受纳武利尤单抗治疗的452例患者中，有35例（7.7%）因治疗相关不良事件（AE）而停止治疗，而这一比例在接受伊匹木单抗治疗的患者中高达41.7%，两组中Ⅱ/Ⅳ级迟发性不良反应（距离最后一次给药＞100天）分别有3例和7例。这项研究证实了纳武利尤单抗对于高危黑色素瘤患者人群是有效的辅助治疗方案，且相较于伊匹木单抗安全性更为突出。

KEYNOTE-054研究确立了帕博利珠单抗用于Ⅲ期黑色素瘤辅助治疗的疗效和安全性。该研究中纳入患者随机分成帕博利珠单抗组（514例，200 mg，Q3W，1年）和对照组（505例），对照组复发的患者可交叉至免疫治疗。最新数据显示，帕博利珠单抗组的3年RFS率显著高于对照组（63.7% vs. 44.1%，HR=0.56，P<0.001）^[2]。接受帕博利珠单抗治疗的患者中，BRAF突变患者的3年RFS率为62%，这一数据与COMBI-AD研究中接受达拉非尼和曲美替尼的患者近似。42周后，帕博利珠单抗组有14%的患者存在局部疾病进展（PD），而在对照组则有19%（HR=0.73）；两组发生远处转移的比例分别为25%和40%（HR=0.57）。其他研究也证实了帕博利珠单抗能够为ⅢA~ⅢC期黑色素瘤患者带来RFS和DMFS获益^[3-4]。由安慰剂组交叉接受帕博利珠单抗的患者客观缓解率（ORR）为39%，3年RFS率为32%，与Keynote-006和CheckMate-067研究相近。研究还提示接受帕博利珠单抗治疗的患者免疫相关AE（irAEs）的发生率与较长的RFS显著相关。

在IMMUNED研究中，Ⅳ期黑色素瘤患者分别接受纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗和安慰剂^[5]。中位随访时间28.4个月，双免组的中位RFS尚未达到，纳武利尤单抗（NIVO）组为12.4个月，安慰剂组为6.4个月，双免组和NIVO组相较安慰剂组疾病复发风险分别降低78%和44%。但在两个免疫治疗组中，发生irAEs的比例较之前报道的研究较高。IMMUNED研究提示，在Ⅳ期黑色素瘤患者中，有必要进行辅助治疗以改善患者临床结局，而双免治疗的疗效更为显著。对于联合治疗的方案，IMMUNED研究给予4周期纳武利尤单抗1 mg/kg和伊匹木单抗3 mg/kg，q21d，此后给予伊匹木单抗3 mg/kg，q2w。而在CheckMate-915研究中^[6]，则应用伊匹木单抗1 mg/kg，q6w+纳武利尤单抗200 mg，q2w，但在这项研究中，双免治疗方案相较于纳武利尤单抗并未改善患者RFS，其可能与伊匹木单抗剂量过低有关。有研究曾证实接受10 mg/kg伊匹木单抗治疗的患者较3 mg/kg组有着更长的OS和PFS。

2.2.辅助治疗中进展和复发后的再治疗和强化治疗

在辅助免疫治疗后，出现疾病复发或进展的患者该如何选择系统治疗方案尤其值得关注（图1）。

目前关于再治疗的前瞻性研究数据较为有限。在KEYNOTE-054研究中，47例患者在完成帕博利珠单抗辅助治疗的6个月后出现复发，其中20例患者再次接受帕博利珠单抗治疗，其中9例患者是不能切除的Ⅳ期黑色素瘤，在这9例Ⅳ期患者中，再治疗的疗效较低，仅有1例完全缓解（CR），中位PFS为4.1个月^[7]。

Owen等人^[8]进行的一项多中心回顾性研究显示，在接受PD-1单抗进行辅助治疗的Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者中，有17%（147/850）会在治疗期间和治疗后复发。在136例皮肤黑色素瘤患者中，104例（76%）在治疗期间复发（中位治疗时间3.2个月），32例（24%）在辅助治疗结束后复发（12.5个月）。复发患者的中位RFS为4.6个月。59例（43%）患者是局部复发，但有37%的患者会在其后出现远处转移，77例（57%）患者为远处转移复发。65%的复发患者接受了系统治疗，其中20例是在辅助治疗后发生PD。在这20例患者中，2例接受PD-1单抗再治疗，2例接受伊匹木单抗为基础的治疗方案，9例接受BRAF/MEK抑制剂。2例接受PD-1单抗再治疗的患者分别在辅助治疗后的5.6个月和13.5个月后复发，并且仍能从PD-1单抗中获益。在104例于辅助治疗期间复发的患者中，6例患者继续接受PD-1单抗治疗，但均未有效；33例患者接受以伊匹木单抗为基础的治疗方案，其中8例（24%）有效；23例接受BRAF/MEK抑制剂，其中18例（78%）有效。该研究提示，在PD-1单抗单药辅助治疗期间复发的患者中，以伊匹木单抗为基础的治疗方案和BRAF/MEK抑制剂能够为患者带来获益，而继续应用PD-1单抗单药的临床获益十分有限。而对于完成常规PD-1单抗辅助治疗的患者，再次应用PD-1单抗可能会令患者获益。

在另一项多中心回顾性研究中，da Silva等人^[9]评估了PD-1/PD-L1单抗单药辅助治疗后复发的黑色素瘤患者的治疗方案。其中44例（12.4%）是完成PD-1单抗辅助治疗后进展，8例（18%）接受了伊匹木单抗治疗，其中1例对治疗有应答，36例（82%）升级为PD-1单抗联合伊匹木单抗，其中13例出现缓解。这项研究表明双免联合治疗更具有优势。

3.1. 晚期黑色素瘤治疗的标准治疗

最近，三项晚期黑色素瘤大型Ⅲ期临床试验的生存数据更新，表3汇总了三项研究的5年PFS率和OS率。CheckMate-066研究在初治BRAF野生型不可切除或转移性黑色素瘤患者中，评价纳武利尤单抗对比达卡巴嗪的疗效和安全性。纳武利尤单抗组5年OS率为39%，达卡巴嗪为17%（HR=0.5，P<0.0001）^[10]。

CheckMate-067在无法切除或转移的Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者中，分为纳武利尤单抗、伊匹木单抗和纳武利尤单抗+伊匹木单抗三个治疗组^[11]。有趣的是，在BRAF V600突变患者中，双免治疗较纳武利尤单抗单药的优势更为突出，值得进一步探索伊匹木单抗在BRAF V600突变黑色素瘤的价值。亚组分析显示，无论BRAF状态、基线LDH或转移数，双免联合和纳武利尤单抗单药治疗在OS和PFS方面的获益均优于伊匹木单抗单药。近期更新的数据显示，双免联合组的5年和6.5年黑色素瘤特异性生存率（MSS）在56%~57%之间，MSS曲线在3年后趋于平稳，表明3年后依然生存的患者死于黑色素瘤疾病的概率非常低。

一项汇总分析对CheckMate-069/067研究中的双免方案和CheckMate-067/066研究中的纳武利尤单抗数据进行对比，两种治疗方案的CR率均是20%左右，但接受双免治疗的CR患者中其后未接受其他治疗且生存超过5年的比例更高（86% vs. 70%）^[12]。此外，双免联合治疗组的无治疗间隔时间比纳武利尤单抗组更长，这表明联合治疗可以达到更持久的CR。在双免治疗组中，基线LDH、肿瘤负荷和M分期与CR率显著相关，而在纳武利尤单抗组中，CR率与基线LDH、肿瘤负荷和PD-L1表达相关。该研究同时得出重要结论，治疗的前12个月内达到CR提示患者能够获得更好长期生存。

Keynote-006研究比较了帕博利珠单抗（10 mg/kg）对比伊匹木单抗（3 mg/kg）用于无法切除的Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤的疗效与安全性。接受帕博利珠单抗有14%的患者达到CR，而在伊匹木单抗组中仅有3%。所有完成2年帕博利珠单抗治疗的CR患者在5年时均存活^[13]。值得一提的是，Keynote-002研究中伊匹木单抗治疗后复发的患者应用帕博利珠单抗再治疗的OS优于化疗再治疗，但尚未达到统计学意义^[14]。

对Keynote-001/002/006试验中共计1558例接受帕博利珠单抗治疗的患者进行汇总分析显示，BRAF野生型和BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者的ORR分别为39.8%和34.3%，4年PFS率（22.9% vs. 19.8%）和OS率（37.5% vs. 35.1%）近似^[15]。与未接受靶向治疗的患者相比，接受BRAFi±MEKi治疗的患者基线状态更差，ORR（28.4% vs. 44.2%）、4年PFS率（15.2% vs. 27.8%）和OS率（26.9% vs. 49.3%）也更低。综上所述，无论患者BRAF V600E/K突变状态或既往有无接受过MEKi±BRAFi治疗，帕博利珠单抗均能够为晚期黑色素瘤带来获益。在Keynote-001/002/006安全性数据分析中，17.7%的患者发生Ⅲ/Ⅳ级irAEs，有2例治疗相关死亡。而这项研究还发现，帕博利珠单抗的疗效在发生irAEs和未发生irAEs的患者之中相近，且是否应用激素治疗irAEs，也与免疫治疗的疗效不相关^[16]。

3.2.晚期黑色素瘤进站后的再挑战和强化治疗

Ⅲ期Keynote-006研究中，对帕博利珠单抗治疗后进展患者的再挑战治疗进行了分析。15例初始治疗达到SD/PR/CR的患者进展后，再次挑战帕博利珠单抗治疗。其中3例CR，4例PR，5例SD，另有2例仍在评估之中。这些结果表明，ICI再挑战可以控制黑色素瘤进一步发展。

一项Ⅱ期研究对PD-1单抗单药治疗后进展的晚期黑色素瘤患者接受强化免疫治疗的疗效进行了探索。进展的患者接受4周期的帕博利珠单抗（200 mg，q3w）联合低剂量伊匹木单抗（1 mg/kg，q3w）和2年的帕博利珠单抗维持治疗。研究结果显示，强化治疗的有效率为29%，患者中位PFS和OS分别为5.0个月和24.7个月，27%的患者发生Ⅲ/Ⅳ级AE^[17]。

一项多中心回顾性研究对接受PD-1/PD-L1单抗治疗后进展的患者进行了分析。研究纳入了355例PD-1/PD-L1单抗耐药患者，88%存在转移，患者在复发或进展时接受伊匹木单抗或伊匹木单抗+ PD-1单抗（强化）治疗。在转移患者中，接受伊匹木单抗联合PD-1单抗的中位PFS为3.0个月，接受伊匹木单抗单药的患者中位PFS为2.6个月（HR=0.69，P=0.0019），两组的中位OS分别为20.4个月和8.8个月（HR=0.50，P＜0.0001）。研究者认为，在PD-1/PD-L1单抗治疗后进展的黑色素瘤患者中，应用双免联合方案可能较伊匹木单抗单药带来更长的PFS和OS，且AE也基本相当。

Betof Warner等人进行了一项迄今为止规模最大的关于黑色素瘤患者PD-1单抗再治疗/再挑战的回顾性研究，纳入了396例患者，其中102例（25.8%）达到CR，23例随后出现PD^[18]。在不可切除的Ⅲ/Ⅳ期非葡萄膜黑色素瘤亚组中（78例），患者因任何原因停止PD-1单抗治疗后再次接受ICI治疗，34例（45.6%）患者接受PD-1单抗单药治疗，其中5例（14.7%）有效，2例达到CR；44例（56.4%）患者接受伊匹木单抗+PD-1单抗治疗，11例（25%）有效，3例患者获得CR。初始抗PD-1治疗的最佳总体疗效（BOR）与再挑战治疗之间的相关性并未被评估。

仑伐替尼联合帕博利珠单抗在黑色素瘤治疗中具有潜力，近期也有研究首次报道了这一联合方案的数据。Ⅱ期LEAP-004研究纳入了103例既往接受过PD-1/PD-L1单抗或CTLA-4单抗后进展的晚期黑色素瘤患者，应用仑伐替尼联合帕博利珠单抗强化治疗，ORR为21.4%，中位OS为14个月。45%患者出现Ⅲ/Ⅳ级治疗相关AE。这项研究展示了仑伐替尼联合帕博利珠单抗强化治疗的出色表现，结果令人鼓舞^[19]。

免疫检查点受体LAG-3是细胞增殖和T细胞激活的负调控因子，也是十分具有潜力的ICI。在一项Ⅲ期临床试验中，LAG-3抗体relatlimab联合纳武利尤单抗治疗黑色素瘤患者的PFS数据显著优于纳武利尤单抗单药治疗（10.1个月  vs. 4.6个月，HR=0.75，P=0.0055）^[20]。在另一项Ⅰ/Ⅱ期研究中，接受过PD-1/PD-L1治疗的患者应用纳武利尤单抗+relatlimab强化治疗后，整体人群ORR为11.5% （DCR49%），而在LAG-3≥1%的患者中，ORR为18%（DCR64%）^[21]。此外，帕博利珠单抗联合entinostat（选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂）也显现出色的有效性，在PD-1单抗治疗后进展的人群中，ORR达到19%^[22]。

健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境，并不断扩大社会资源，使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义：“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心，保障广大市民健康生活和工作，成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。
 
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