糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病的严重并发症之一，是糖尿病患者发生心力衰竭和死亡的重要原因，缺乏特异性的治疗手段。因而，探索糖尿病心肌病的发病机制和治疗策略非常重要。
近日，西南医科大学附属医院徐勇教授团队进行了系列研究，揭示糖尿病状态下脂毒性激活mtDNA-cGAS-STING信号导致糖尿病心肌炎症及纤维化，该研究发表在Cell Biology and Toxicology杂志。
专家介绍
徐勇教授
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二级教授，博士和硕士研究生导师；
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西南医科大学附属医院党委书记 ；
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美国哈佛大学访问学者，国务院特殊津贴专家；
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中华医学会糖尿病分会委员；
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中华医学会糖尿病分会基础研究与转化医学学组组长；
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中华医学会骨质疏松分会委员；
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中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员；
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四川省医学会内分泌暨糖尿病专委会副主任委员；
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四川省医师协会内分泌暨糖尿病专委会副会长；
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四川省医学会骨质疏松专委会副主任委员；
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四川省学术和技术带头人，四川省卫生首席专家；
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发表论文240余篇，其中SCI论文60余篇；
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获得四川省政府科技进步一等奖和中华医学科技三等奖
一、「cGAS-STING信号」的前世今生
既往，cGAS(cGAMP合成酶)被认为是识别病原体来源(细菌、病毒等)DNA的胞质DNA传感器，它通过合成二级信使cGAMP来激活I型干扰素反应，以抵抗病毒和微生物的感染。cGAMP与其接头蛋白STING(干扰素基因刺激蛋白)结合，导致先天免疫细胞中具有保护性的抗病毒的级联信号激活。
近年研究发现，在某些情况下，如代谢压力、氧化应激损伤、衰老等，cGAS-STING也可以被自身DNA(死亡细胞DNA，胞外囊泡DNA，线粒体mtDNA)激活，引起炎症反应。大量研究发现，这个信号通路的异常激活与多种疾病相关，如肥胖、非酒精性脂肪肝、心血管疾病等。因此，对该机制的研究可能为糖尿病心肌病的治疗提供新的策略。
二、高脂饮食诱导小鼠发生糖尿病性心肌病并激活cGAS-STING信号
研究团队通过高脂饮食喂养db/db小鼠构建糖尿病心肌病小鼠模型，检测mtDNA-cGAS-STING信号活化情况。
研究结果
和对照组相比，高脂饮食诱导db/db小鼠心肌肥大、间质纤维化，电镜超微结构显示线粒体嵴肿胀，断裂、空泡化（见下图）。
进一步的体内研究发现，高脂饮食诱导db/db小鼠心肌mtDNA泄露，cGAS-STING-IRF3/NF-κB通路及炎症激活。
体外研究发现，mtDNA转染心肌细胞可直接激活cGAS-STING信号，上调炎症因子的表达（见下图）。
三、活性氧ROS清除剂改善心肌细胞线粒体DNA（mtDNA）泄露
胞浆中游离mtDNA泄露是激活cGAS-STING信号的重要上游信号，因此减少mtDNA的泄露是重要的调控靶点。
研究结果
加用线粒体特异性ROS清除剂（TEMPO）能逆转游离脂肪酸诱导的心肌细胞ROS增加，线粒体膜电位降低；并且，TEMPO还可以改善脂肪酸诱导的mtDNA的泄露（见下图）。
四、敲低STING阻断游离脂肪酸诱导的心肌细胞炎症
心肌炎症在糖尿病心肌病的发病中起着关键作用，STING可通过激活核转录因子上调炎症因子的转录，因此抑制STING有望改善心肌炎症。
研究结果
采用STING siRNA敲低心肌细胞的STING表达水平，研究发现STING KD明显改善游离脂肪酸诱导的p65的激活及炎症因子IL-1β的表达，并且减少了心肌凋亡（见下图）。
五、STING抑制剂C176改善HFD诱导的糖尿病心肌病
糖尿病心肌病主要表现为心肌肥大、纤维化，出现心肌舒张功能障碍，那么STING抑制剂可否糖尿病小鼠改善上述病变呢？
研究结果
小动物心脏彩超结果显示：STING抑制剂C176显著改善了高脂饮食诱导的db/db鼠心肌肥厚及舒张功能障碍。
并且，病理切片染色结果也提示：C176抑制了NF-κB的激活，改善心肌肥大、纤维化及炎症(见下图)。
以上结果表明
高脂诱导线粒体ROS大量产生，引起线粒体损伤，mtDNA 泄露，并激活cGAS-STING，及其介导的干扰素调节因子IRF3及核转录因子NF-κB，促进炎症因子IL-1β、IL-18的表达，导致心肌炎症、凋亡及纤维化，最终形成糖尿病心肌病（见下图）。
综上，徐勇教授团队首次证实了脂毒性激活mtDNA-cGAS-STING信号，参与糖尿病心肌病的发病过程。该研究提示，STING可能成为糖尿病心肌病的潜在治疗靶点，期待进一步的基础和临床研究结果的出现。
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