“CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟工作会议暨2021年白血病·淋巴瘤高峰论坛”于2021年1月8-10日在海口成功举办。会上，天津医科大学肿瘤医院张会来教授以“免疫检查点抑制剂的研究进展及思考”为题进行了分享，医脉通将其主要内容整理如下，供广大读者参考。

近年来，免疫治疗在肿瘤治疗中的作用逐渐被大家所关注，免疫治疗相关研究也陆续增多。首先，张会来教授通过讲述肿瘤免疫过程，介绍了肿瘤免疫治疗的机理，即免疫治疗的靶标是机体免疫系统，不是直接针对肿瘤，而是利用T细胞和其他免疫细胞来对抗肿瘤细胞。目前免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）、CAR-T治疗四大类型。其中，免疫检查点抑制剂在抗原提呈以及抗原杀伤的过程中起到关键作用。免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1参与了肿瘤的免疫逃逸机制（图1）。张会来教授主要从以下三个方面介绍了PD-1/PD-L1抑制剂在淋巴瘤中的研究进展。

图1

KEYNOTE-204研究是一项随机、多中心、开放、III期临床研究，旨在头对头比较帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和维布妥昔单抗（BV）治疗复发或难治（R/R）cHL患者的疗效与安全性。在对比了两种治疗方案的总缓解率（ORR）与无进展生存期（PFS）后，证实既往仅接受一线治疗且不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的患者能够从帕博利珠单抗单药治疗中获益，帕博利珠单抗和BV组3-5级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为3.7%和29.6%，也就是说帕博利珠单抗单药治疗R/R cHL安全性尚可。

有II期、单臂研究探索了帕博利珠单抗联合GVD方案二线治疗R/R cHL的疗效（图2），结果显示：2-4周期后ORR可达100%，完全缓解（CR）率达95%，且95%患者成功桥接至ASCT。因此，帕博利珠单抗联合GVD作为R/R cHL患者二线治疗缓解率高，耐受性良好，可有效桥接至ASCT。

图2

在探讨纳武利尤单抗（Nivolumab）联合或序贯AVD治疗早期预后不良cHL的II期GHSG NIVAHL研究结果提示：纳武利尤单抗联合治疗组与序贯治疗组的2年PFS率和2年总生存（OS）率均在98%以上，甲减是最常见的与纳武利尤单抗相关的晚期毒性。因此，纳武利尤单抗联合或序贯AVD治疗或可成为早期预后不良cHL的一线治疗方案，且安全性可控。

张会来教授还介绍了2020年ASH会议中阐述的BV联合纳武利尤单抗用于高危R/R HL患者ASCT后巩固治疗的疗效：BV联合纳武利尤单抗是高危R/R HL患者ASCT后一种有前景的巩固治疗方案，具有较好的安全性。

通过上述介绍研究，张会来教授提出，PD-1抑制剂纳入一线治疗、提高疗效的同时是否能降低毒性，仍有待进一步研究。

PMBCL普遍存在PD-L1（9p24.1）异常，基于KEYNOTE-17研究，帕博利珠单抗获得FDA R/R PMBCL适应症批准。KEYNOTE-170研究中，应用帕博利珠单抗治疗R/R PMBCL，中位随访43.1个月后，76%的患者治疗反应持续时间（DOR）超过36个月，36个月PFS率达34.2%。因此，帕博利珠单抗单药治疗R/R PMBCL显示出持久的抗肿瘤效应，且安全可控。另外纳武利尤单抗联合CD30单抗治疗R/R PMBCL的II期临床研究也显示出纳武利尤单抗与BV的协同效应，且具有强抗肿瘤活性，可作为桥接治疗方案。

另外，韩为东教授开展的PD-1抑制剂联合GVD方案治疗R/R PMBCL研究也显示出较好的临床获益（图3）。

图3

纵隔灰区淋巴瘤是一类病理特征介于cHL与PMBCL之间的罕见病，好发于20-40岁男性。2020年CheckMate 436研究主要探讨纳武利尤单抗联合BV治疗R/R MGZL的疗效：共纳入10名患者，结果显示，ORR为70%，5名患者达CR，均桥接移植。中位随访12.6个月后，6个月OS为80%。

综上，张会来教授总结道：目前PD-1/PD-L1抑制剂仅在cHL与PMBCL中取得适应症，基于PD-1/PD-L1抑制剂的挽救治疗可以使更多R/R cHL或PMBCL患者再次获得缓解，为ASCT创造条件，有望进一步提高ASCT后的结局。同时，PD-1/PD-L1抑制剂是否可应用到PMBCL一线治疗当中仍需进一步探索。

张会来教授汇总了近年来PD-1/PD-L1抑制剂单药在R/R T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）中的研究，总体来看，PD-1/PD-L1抑制剂单药在该类疾病中的抗肿瘤活性一般，ORR为17%-36.3%，CR率为0-27%，中位PFS为2.5-3.2个月。2020年ASCO口头汇报中提到，在信迪利单抗治疗R/R NK/T淋巴瘤的扩展随访中，观察到患者的生存明显延长。

纳武利尤单抗联合Gemox治疗R/R PTCL的多中心、、开放标签、随机III期临床试验中，共纳入12名患者，其中9名获得客观缓解，未发生超进展。4例患者随机化至第二次复发/进展/死亡的时间（PFS2）大于诊断至第一次复发/进展的时间（PFS1）。上述两种药物联合治疗R/R PTCL耐受性良好，客观缓解率高，且PFS2较长。

张会来教授还介绍了他所在科研团队开展的关于PD-L1在NK/T细胞淋巴瘤中的转化研究：证实了PD-L1与ERK共同参与了NK/T细胞淋巴瘤的发生发展，且表达越高、患者分期越晚。另外，PD-L1激活胞内ERK信号通路，共同促进NK/T细胞淋巴瘤患者不良预后。通过对NK/T淋巴瘤患者的血浆PD-L1表达分析后，发现血浆PD-L1水平越高，经一线治疗后的ORR越低，且血浆中PD-L1水平与组织的匹配度极高，但是否可作为患者不良预后的生物标志物有待进一步研究。

结合目前关于B-NHL中PD-1/PD-L1研究结果的演化，可以看出，近5年相关研究进展有限。基于PD-1/PD-L1免疫逃逸机制之外是否同时存在其他促进肿瘤生长的新机制这一思考，张会来教授在所在的天津肿瘤医院淋巴瘤科开展了相关研究。收集了100名弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者资料，研究DLBCL细胞中的重要信号通路。研究发现：PD-L1与p-AKT在DLBCL组织中表达呈正相关，且PD-1/PD-L1可直接激活AKT/mTOR癌基因信号通路，因此提示抗PD-1治疗是否可与PI3K/AKT/mTOR通路联合？而且观察到DLBCL肿瘤细胞中PD-L1与JAK/STAT信号通路活化相关。同时也发现了其他新型免疫检查点，包括一系列的正性与负性刺激分子。

此外，DLBCL中存在一种新的免疫检查点通路：CD73/A2aR免疫抑制轴。研究发现，肿瘤免疫微环境中A2aR高浸润的患者更易发生疾病进展，而且该抑制轴可抑制CD8+T细胞增殖和IFN-γ的分泌。因此该通路在DLBCL中同样起重要作用。

此外，张会来教授提到，DLBCL患者的免疫系统中T细胞的“油门”，即OX40，在疾病的发生与预后中起到一定的作用。OX40主要表达于DLBCL肿瘤细胞周围CD4+和CD8+T细胞，且该类细胞数目越多，患者长期生存越好（图4）。CD4+和CD8+T细胞上OX40高表达的患者可更好地从免疫化疗中获益。

DLBCL中另一免疫检查点TIM3，同样是影响患者生存的标志物之一。在DLBCL中，TIM3 mRNA表达较高，提示预后较差。

图4

抗PD-1治疗在淋巴瘤中适应症有限，原因是多方面的，与淋巴瘤独特的亚型，以及独特的基因型和微环境有关，也与联合方案有关。除PD-1/PD-L1之外，淋巴瘤领域是否还存在其他免疫检查点是转化医学领域值得思考的问题。

免疫微环境的不同使得肿瘤对治疗方案的敏感性存在差异。基于遗传学特征及对免疫治疗的反应把不同的B细胞淋巴瘤分为免疫炎症型和非免疫炎症型。而前者对免疫治疗更为敏感。

在B-NHL乃至诸多其他类型肿瘤中，PD-1/PD-L1抑制剂疗效不如预期，而且没有准确的生物标志物指导，原因尚不明确。PD-L1表达水平差异、新生抗原突变数量、T细胞浸润程度、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性、EB病毒感染等因素或许均参与其中。目前来看，PD-L1表达水平在淋巴瘤中似乎并不理想，此外，不同的肿瘤亚型可能有不同的生物标志物，一种标志物无法涵盖所有血液肿瘤。

有报道约9%的患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后发生了超进展，其中包括7例淋巴瘤患者。目前认为超进展与老龄有关，与肿瘤负荷及类型无关。超进展中PD-L1阴性比例似乎较高。有研究发现HPD问题出在调节T细胞（Treg）上，靶向PD-1使得Treg激活，反而抑制了抗肿瘤活性，导致HPD。因此PD-1阳性Treg可能是HPD发生的生物标志物，可考虑同时进行抑制Treg治疗以预防HPD发生。

尽管目前免疫治疗在抗肿瘤方面取得一定突破，但耐药的发生仍不可避免。关于耐药机制，目前尚未明确。其中，肿瘤抗原呈递过程被破坏、INF-γ敏感性丧失、新生抗原被清除、肿瘤介导的免疫抑制、其他免疫检查点的表达均可能是耐药的发生机制之一。因此未来需要有更多的免疫检查点加入到淋巴瘤的研究中。同时，表观遗传学药物与免疫治疗的联合，可通过提高肿瘤细胞免疫原性，降低肿瘤微环境的免疫抑制性，从而有望改善对肿瘤的识别。另外，中国原创性地探索了免疫治疗与去甲基化药物地西他滨联合治疗方案，有望提高对R/R患者的疗效。未来PD-L1加入一线治疗行列将成为DLBCL治疗的新突破。

最后，张会来教授总结了免疫检查点治疗在淋巴瘤中的展望，表示仍需进一步探索淋巴瘤发生机制中的免疫分子新通路以及肿瘤免疫逃逸新机制，进一步了解肿瘤的耐药机制，寻找更多更准确的生物标志物，从而扩大治疗的适应症，以探索更多的联合治疗方案。