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近年来，炎症性肠病（IBD）生物制剂治疗的发展非常快，除了最早的抗-TNF药物之外，维多珠单抗等全新作用机制的生物制剂也正在广泛应用。

临床实践中如何优化使用生物制剂，获得更好的治疗结果，是当前关注的热点。

部分专家甚至提出了联合使用不同作用机制生物制剂的治疗方案。

针对上述临床问题，Gastroenterology & Hepatology杂志访谈了密歇根大学的Jami Kinnucan教授，就临床实践中如何联合使用不同生物制剂进行了探讨。

G & H 杂志：在炎症性肠病（IBD）中，联合使用生物制剂的基本原理是什么

Jami Kinnucan 教授：消化科医生目前使用的大多数生物制剂，是针对单个靶点的单克隆抗体。通常，该靶点是非常明确的细胞因子。

尽管具有特异性单一靶点是一种优点的，但在某些情况下也可能成为缺点。

炎症性肠病的异常免疫反应通常涉及多条信号通路，类似于对感染的免疫反应中所观察到的这样。

医生通常使用多种抗生素（而不是仅一种抗生素）来治疗感染，这样细菌不会产生抗药性。同样，如果一次仅靶向抑制单独一个炎症通路，免疫系统会逐渐变得具有抵抗力。

在抗-肿瘤坏死因子（TNF）药物治疗IBD的实际经验中，已经有广泛的证据证实了这一点。

在短期内，抗-TNF药物治疗可能非常有效，但是随着时间推移，相当一部分患者会出现其它炎症信号的激活。

因此，经过一段时间的抗-TNF药物治疗后，即使药物浓度仍然足够，部分患者的免疫系统仍然出现炎症发作。

这种免疫反应的性质特征尚未完全研究清楚，但这种现象被称为“炎症机制逃逸”。

目前所知道的是，这类患者如果使用其它作用机制的药物，如维多珠单抗，抗-白介素药，或Janus激酶（JAK）抑制剂，可以观察到重新获得最初的疗效反应。

目前尚不清楚，是什么原因导致了抗-TNF药物普遍存在的失效问题。从理论上讲，联合使用不同作用机制的药物，会降低这种单一药物“炎症机制逃逸”的风险，但这一猜测仍需要大量研究来验证。

药物联合使用可能会产生互补作用。抗-TNF药物仅抑制TNF-α，仍留下许多可能在炎症过程中起作用的其他炎性细胞因子或信号通路。

目前，消化科医生常常将硫唑嘌呤/甲氨蝶呤与抗-TNF药物联合使用，但主要还是为了降低抗-TNF药物的免疫原性，提高抗-TNF药物的血药浓度。

但是，事实上有些IBD患者确实需要两种不同机制药物的互补作用。

最新一代的生物制剂（如维多珠单抗），可以有效阻止炎症细胞从毛细血管进入肠道炎症组织，对治疗消化道黏膜炎症非常有效。

另一些生物制剂对于治疗IBD的肠外表现（例如关节炎、葡萄膜炎、坏疽性脓皮病）非常有效。 

因此，对肠腔炎症疗效良好的生物制剂，可以与控制肠外表现的生物制剂联合使用，既可以强效控制严重的肠腔病变，又可以改善皮肤、关节等疾病。

Hirten等人最近回顾了多种生物制剂的病例报告，分析结果显示当患者同时患有类风湿性关节炎和IBD时，使用生物制剂联合治疗可能是非常有效的。

G & H 杂志：还有哪些其他联合治疗的方式？

Jami Kinnucan 教授：使用抗-TNF药物的患者，常常能观察到起效但疗效不充分，仍存在白介素介导的炎症信号，这表明抑制白介素的药物与抗-TNF药物联合使用，也可能是一种有效的策略。

此外，英夫利西单抗（IFX）或阿达木单抗（ADA）具有较高的免疫原性，如果出现较高浓度的抗药抗体，应明智地停用，因为这类患者可能因为药物免疫原性的问题，永远无法再使用该药物。

因此，可以短期联合使用不同生物制剂快速诱导缓解，然后可以用免疫原性低、安全性高的单一药物（如维多珠单抗）维持缓解，这种方案将是合适的。

特别是考虑到这些不同作用机制的药物，从炎症抑制的机制上互补，而且从起效方式上也可以达到互补的效果。

G & H 杂志：JAK抑制剂在联合治疗中也可能会发挥作用吗？ 

Jami Kinnucan 教授：这是一个有趣的问题，因为JAK抑制剂是口服药物。当用于初治的UC患者时，托法替尼起效非常快，而其他一些JAK抑制剂似乎起效也很快。

但是，至少对于托法替尼（Tofacitinib）而言，IBD患者的长期使用的安全性尚无定论。托法替尼会严重影响病毒免疫，因此会增加带状疱疹再激活的风险。

因此，一种联合治疗的方案可以是短期使用JAK抑制剂，然后使用维多珠单抗维持治疗。

G & H 杂志：生物制剂联合治疗是否会引起安全问题，例如增加感染风险？ 

Jami Kinnucan 教授：当首次开发那他珠单抗时，美国食品和药物管理局（FDA）要求研究人员分析使用那他珠单抗时正在使用抗-TNF药物的患者是否有安全风险。

实际观察中似乎没有增加感染的风险。但这是一项短期研究，此类研究中的患者发生并发症或感染的可能性要小得多。

使用某些较新的生物制剂，例如维多珠单抗的感染的风险非常低，因此考虑将维多珠单抗与抗-TNF药物联合使用更具可行性。

尽管生物制剂的成本可能很高，但可以通过更换为生物仿制药来降低联合治疗的价格问题。

但是，重要的是要注意生物制剂具有的免疫抑制特性。

通常，托法替尼和JAK抑制剂可能比其他药物具有更高的免疫抑制作用，因为免疫抑制范围比较广泛，比仅单一细胞因子靶点的药物要广泛得多。但某些新型的JAK抑制剂，似乎比托法替尼更安全。

G & H 杂志：目前在IBD患者中，生物制剂联合治疗方面有哪些研究？ 

Jami Kinnucan 教授：大多数数据是观察性的病例报告。

目前还没有有很多生物制剂联合治疗的经验，因为在临床试验中通常避免多种药物的联合使用。

此外，联合治疗的安全性风险，实际上也并未真正得到验证。

G & H 杂志：是否已知在某些类型的患者中，生物制剂联合治疗可能更有效？

Jami Kinnucan 教授：对IBD患者进行个体化的分析，并预测需要哪种药物或组合，这是一种理想的但目前可能不太可能达到的目标。

很少有预测工具可以预测哪位会对抗-TNF药物产生应答，很难找到一种生物标志物，来识别对某种药物无效的患者。

但近年来，已经有一些不同的探索性研究，预测IBD患者对抗-TNF药物无效或不应答。

West等人的一项研究发现，在接受抗-TNF药物治疗之前具有高水平抑癌素M（属于IL-6家族）的患者，抗-TNF药物的疗效较差。

同样，在一项IL-23抑制剂治疗CD患者的研究中，基线血清IL-22（由IL-23诱导的细胞因子）浓度较高的患者，更有可能对药物出现应答。

需要对多种生物标志物进行更多的研究，将各种生物标志物组合在一起，更有可能找到可用于预测疗效的最佳靶点。

G & H 杂志：生物制剂联合治疗，还需要其他哪些研究。 

Jami Kinnucan 教授：需要对IBD患者进行个体化的分析，

设计生物制剂联合治疗的临床试验，尽管此类研究很难获得资助。

此外，对接受联合治疗患者进行并发症的追踪，尤其是那些非胃肠道并发症。