免疫治疗用于肿瘤最早可追溯到19世纪德国医生科莱，他将细菌感染骨肉瘤患者。目前胶质瘤在研的免疫治疗临床实验主要包括：疫苗、效应细胞输注、免疫检查点抑制剂等。总体来说，免疫治疗主要分为以下几种：

1. 被动免疫治疗：被动免疫治疗主要是通过抗体、T细胞及淋巴因子，激活患者自体肿瘤周围淋巴细胞进而对肿瘤进行杀伤。目前主要研究方向为嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。

2. 主动免疫治疗：主动免疫治疗是利用抗原或抗原提呈细胞扩大宿主已存在的或产生新的抗肿瘤免疫反应的治疗手段，如肽段疫苗、DC疫苗、热休克蛋白疫苗、自体疫苗等。

3. 免疫检查点抑制剂：免疫检查点是指具有抑制免疫作用的信号通路，肿瘤细胞可通过该信号通路实现免疫逃逸。免疫检查点阻断治疗的抗体主要分为以肿瘤抗原为靶点并引起肿瘤细胞死亡的抗体，以及防止肿瘤介导的免疫抑制的抗体。细胞程序性死亡受体1（PD1）/细胞程序性死亡受体1-配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）是目前研究最多的两类免疫检查点抑制剂。

4. 溶瘤病毒疗法：溶瘤病毒疗法主要是基于病毒选择性地在肿瘤细胞内扩增、裂解细胞，以杀死肿瘤细胞，并且使肿瘤抗原更好的暴露。

5. 细胞因子疗法：一些细胞因子能够刺激抗肿瘤效应细胞，使其增殖，是一种免疫功能激活剂，被认为是免疫活性的有效调节器。

目前，恶性脑胶质瘤的免疫治疗的研究热点主要包括疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗、CAR-T治疗和溶瘤病毒治疗。

1. 疫苗治疗

Rindopepimut（又名CDX-110）疫苗可用以诱导针对表达在胶质瘤细胞上高度免疫原性的EGFRvⅢ表位的免疫应答，已获得美国FDA的突破性药物认证，用于治疗EGFRvⅢ阳性的成年患者胶质瘤。德国的海德堡大学将IDH1肽疫苗用于临床Ⅰ期试验，有望为胶质瘤的治疗提供新策略。ICT-107疫苗可使机体产生与胶质瘤有关的多种抗原，Ⅰ期临床试验证明了其安全可行，Ⅱ期临床试验证明其对HLA­-A2阳性的患者有效，其Ⅲ其临床试验由于资金问题被迫终止。DCVax­L是用患者全肿瘤裂解物刺激DC细胞，目前有20项临床Ⅰ期研究，16项临床Ⅱ期研究，2项临床Ⅲ期研究正在开展。

2. 免疫检查点抑制剂治疗

目前，应用于临床的主要靶点包括PD1/PD-L1及CTLA-4。在一项针对复发性胶质瘤的Ⅲ期临床试验Checkmate143中，受试者被随机分为PD1单抗纳武单抗组、PD1单抗联合CTLA-4单抗伊匹单抗组和贝伐单抗组，其结果尚未正式发表，但于2017年5月的世界神经肿瘤联盟年会中初步结果显示，复发胶质瘤中，纳武单抗组中位生存期为9.8个月，贝伐单抗组为10.0个月，PD1单抗联合CTLA-4单抗伊匹单抗组出现了严重的副作用进而终止实验。在目前正在进行的另外两项Ⅲ期临床试验Checkmate498和Checkmate548中，研究者试图探索将纳武单抗作为MGMT启动子未甲基化胶质瘤患者中TMZ的替代药物，并作为MGMT启动子甲基化胶质瘤患者TMZ/RT治疗中的标准用药。另一项研究表明，针对复发性胶质瘤，PD1单抗派姆单抗（pembrolizumab）可作为新的辅助治疗，即术前予派姆单抗、术后继续应用派姆单抗，结果显示，新辅助治疗患者总生存期较辅助治疗（即仅术后应用派姆单抗治疗）显著延长。

3. CAR-T治疗

目前，CAT-T疗法已进入恶性脑胶质瘤治疗的临床试验阶段。研究表明，在10例接受针对胶质母细胞瘤表皮生长因子受体变体Ⅲ（EGFRvⅢ）的CAT-T治疗的复发胶质瘤患者中，CAR-T可以透过血⁃脑屏障到达颅内肿瘤，安全性良好，治疗后胶质母细胞瘤细胞EGFRvⅢ水平降低，但是，除1例患者生存期大于18个月外，其余患者未见生存期明显延长，其中5人发生免疫抑制因子如IDO1及PD-L1的上调，说明肿瘤细胞的免疫逃逸机制是我们要攻克的一项问题，通常需要将CAR-T与其他疗法联合应用。因此，后续试验将采用嵌合抗原受体T细胞联合PD1抑制剂，目前正在进行中。另一项研究对1例复发胶质瘤患者进行IL­-13Rα2靶向CAR-T治疗，临床Ⅰ期研究证明其安全可行，应用途径包括直接肿瘤切除灶内应用及鞘内注射，初步结果良好，所有病灶缩小77%~100%，然而，7.5个月后该患者出现了肿瘤复发。

由于胶质母细胞瘤存在异质性，且肿瘤微环境对CAR-T呈现免疫抑制，因此，提高CAR-T细胞覆盖抗原的数量以及联合疗法（与免疫检查点分子抑制剂、IDO抑制剂或CSF1R抑制剂等药物联用）是提高CAR-T疗效的关键。

4. 溶瘤病毒治疗

根据T细胞及其他免疫细胞的浸润程度，肿瘤可分为“热”肿瘤和“冷”肿瘤，胶质瘤浸润的T细胞较少而被认为是“冷”肿瘤。溶瘤病毒治疗可以使“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，从而使PD1/PD-L1和CTLA-4抑制剂更好地发挥作用。目前，正在研究的溶瘤病毒包括脊髓灰质炎病毒（poliovirus）、腺病毒、麻疹病毒、单纯疱疹病毒、Toca511/TocaFC联合治疗等。重组脊髓灰质炎病毒是一种重组病毒，将Ⅰ型脊髓灰质炎病毒的核糖体进入位点替换为人类Ⅱ型鼻病毒，称为重组非致病性脊髓灰质炎鼻病毒嵌合体（PVSRIPO）。临床Ⅰ期研究证明接受PVSRIPO治疗的24名复发胶质瘤患者，2年生存期达24%，中位生存期为12.5个月3例患者生存期超过3年。腺病毒联合派姆单抗治疗复发性脑胶质瘤的Ⅱ期临床试验正在进行中，尚未获得阶段性结果。

目前胶质瘤免疫治疗仍面临一些挑战，主要包括：

1. 免疫抑制

胶质瘤的免疫抑制微环境来自多种成分，首先，肿瘤细胞高表达某些免疫抑制因子，如PD-L1，同时下调主要组织相容性复合物，进而减少自身抗原提呈。其次，肿瘤微环境中的细胞，如小胶质细胞，肿瘤相关巨噬细胞，骨髓来源的抑制性细胞等均可诱导T细胞活性下降，抑制T细胞增殖并导致T细胞耗竭。此外，胶质瘤微环境中调节性T细胞能够调节免疫反应，表达有免疫抑制性的细胞因子，从而加剧肿瘤部位的免疫抑制。最后，研究表明，胶质瘤微环境中存在浸润性淋巴细胞（TIL），但这些TIL也表达，如T细胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白-3和淋巴细胞活化基因-3等高度耗竭相关分子标记，或受到胶质瘤微环境中其他细胞的调节失去增殖和效应能力。此外，胶质瘤的某些物理特征在免疫抑制反应中也起着重要作用。胶质瘤内血管紊乱引起的组织缺氧诱发肿瘤坏死，坏死的肿瘤组织使肿瘤微环境内钾离子浓度升高，进而导致浸润在肿瘤部位的T细胞失活，限制免疫治疗的作用。

2. T细胞招募困难

胶质瘤患者血脑屏障往往受损，且随着胶质瘤恶性程度增高，其血脑屏障损伤范围越大，因而T细胞通过受损的血脑屏障进入大脑相比正常脑组织更易进行，但胶质瘤周围仍存在大片完整的血脑屏障，此时，T细胞抵达毛细血管微静脉后，先穿过血管内皮细胞，然后在血管周围间隙识别与它同源的APC后，穿过胶质界膜进入大脑。T细胞还可从血管进入脉络膜丛，然后穿透脉络膜丛上皮进入脑室中脑脊液，并可能在识别与它同源的APC后通过软脑膜和胶质界膜进入大脑实质。因此，在胶质瘤内大量快速募集T细胞仍存在困难。

3. 递药困难

现有的针对胶质瘤的给药途径多为口服与静脉注射，传统化疗药物如替莫唑胺多通过口服途径给药，运用的是其小分子亲脂性烷化剂的性质。贝伐单抗、纳武单抗等抗体类药物多通过静脉给药，但由于其蛋白质的理化特性，较难透过血脑屏障，给药效率低。

即使目前胶质瘤的免疫治疗尚存在一些挑战，但作为胶质瘤重要的辅助治疗手段之一，免疫治疗也正迎来其新的机遇。随着免疫组学，基因组学的迅速发展，测序技术不断革新，免疫检查点抑制剂的研究进展迅速，无疑使胶质瘤免疫治疗快速发展。同时，随着纳米技术的发展，由于其可以跨越血脑屏障，靶向肿瘤部位，或可为胶质瘤的免疫治疗带来新的方式。近期发现的胶质瘤超突变也为胶质瘤免疫治疗带来了契机。

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