孙惠川

教授

复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任

复旦大学肝癌研究所副所长

中国抗癌协会肝癌专委会常委、秘书长，青委会主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会常委
海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科分会常委
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专委会常委

孙惠川教授：在中国，原发性肝癌是非常严重的健康问题，每年新发患者占全球50%以上，中位生存期只有15~20个月，而日本肝癌患者的中位生存期超过60个月，这个差别与肝癌治疗水平和早期肝癌诊断比例均有关。鉴于此种现状，中国医务工作者对于肝癌的诊疗工作任重道远。目前，中国肝癌治疗模式主要是基于《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》，按照不同分期采取不同治疗策略。存在的问题之一是，中国肝癌患者诊断时分期比较晚，通常只有20%的患者适合根治性治疗，80%的患者没有根治性治疗机会。要想改变这种现状，一是要提高早期肝癌诊断率，以增加手术治疗机会，二是采用药物治疗使晚期肝癌降期从而有机会行手术治疗。存在的问题之二是，肝癌手术后复发率高，5年复发率50%~70%，目前如何解决高复发率没有标准方案。临床实践中探索较多的是介入治疗，可减少复发率10%左右，并不令人满意。所以现在很多研究正在探索药物治疗推迟复发，延长生存，因为最近几年晚期肝癌药物治疗有了很多进步，将药物治疗由晚期向中期或早期肝癌治疗过渡，在未来是非常值得探索的内容。

孙惠川教授：2020 ASCO会议上，复旦大学附属中山医院樊嘉院士，周俭教授带领的肝脏外科团队完成的两项研究入选。第一项研究是评估真实世界中仑伐替尼联合PD1抗体治疗的疗效，这项研究的实施是源于多项研究证实TKI药物联合PD1抗体可以提高肝癌治疗疗效，其中最著名的KEYNOTE-524研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的客观缓解率、无疾病进展生存率以及总生存结果均令人惊艳，为了明确真实世界中是否可取得与入组标准非常严格的临床研究中同样的结果，因此开展了这项研究，此外这项真实世界研究还拟明确非一线治疗的肝癌患者采用仑伐替尼联合PD1抗体治疗的疗效，因为KEYNOTE-524研究中的患者均为一线治疗。结果显示，仑伐替尼联合PD1抗体一线治疗的客观缓解率（ORR）41%，与KEYNOTE-524的数据比较接近，二线治疗ORR率25%，疗效也很不错。

第二项研究是探索不可切除肝癌经TKI药物联合PD1抗体转化治疗后成为可切除肝癌的可能性，截至研究发表时，纳入研究的60例患者中已有11例患者符合切除标准，其中2例患者因免疫相关不良反应暂未行手术治疗，另外9例患者已行手术治疗，术后1例患者因免疫反应死亡，1例患者复发，余7例患者均为无瘤存活，我个人认为这些患者长期生存的概率很高。这项研究是对不可切除肝癌经全身治疗降期后手术治疗的一个很好尝试，未来可能会有更多患者通过这种治疗模式获得手术切除机会，并因此获得长期生存。需要注意的是，治疗过程中必需密切关注免疫治疗造成的不良影响，这项研究中的死亡患者，手术7天后穿刺检查发现肝脏存在可能与免疫相关的坏死，后续患者又出现皮肤不良反应、胰岛功能障碍、激素水平下降等比较常见的免疫治疗不良反应，进一步皮肤活检也证实了免疫反应旺盛。因此我们最后判定这例患者是由于多脏器免疫反应于术后70天死亡。因此手术前后都要仔细评估免疫治疗给患者带来的潜在危害，并尽量降低相关风险。

孙惠川教授：研究中我们尝试对可切除患者进行了定义，必须同时满足以下4条标准才能进行手术治疗。首先，必须可以进行R0切除，切缘没有肿瘤累及；第二，R0切除后能够保证肝脏功能，余肝体积要达到40%；第三，保证病灶完整切除的前提是降期，因此病灶应达到部分缓解（PR），或是稳定至少2个月以上，这样手术才可能有获益；第四，没有手术禁忌证，如免疫反应造成的心肌损害、皮肤损害或是肝功能损害等。在我们的研究中，中位转化治疗时间是99天，手术治疗前PD1抗体要停用1个月，TKI药物停用1~2周。通常术后1个月，患者身体恢复后重新开始与术前相同的免疫联合靶向治疗，预期用药12个月，当然具体的疗程时间仍需探索。作为真实世界研究，研究纳入的不仅有中晚期患者，还有一些初始手术不可切除的早期肝癌患者，这类患者的转化治疗非常有实践意义，此外不同的TKI与不同的PD1抗体的组合，其转化成功概率是否有差别还有待更多数据的积累。

孙惠川教授：KEYNOTE-524研究是一项单臂研究，旨在评价仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗不可切除肝癌的客观缓解率和治疗反应持续时间。2年前的ASCO会议上首次报道了该研究的初步结果，其后不断更新的结果显示，随着样本量扩大，仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗的疗效保持稳定，2020年ASCO会议上报道的ORR是46%，无疾病进展生存时间超过9个月，这对于晚期不可切除肝癌是非常好的结果。稳定的高ORR率意味着相当一部分患者有机会通过该转化治疗获得可切除机会，这是KEYNOTE-524带给我们最重要的信息，这也是有望改变不可切除肝癌临床治疗模式的一个信息。另外LEAP-002是一项对比仑伐替尼联合帕博利珠单抗与单药仑伐替尼的国际多中心Ⅲ期临床研究，近期也将完成入组，我们中山医院也有参与，不远的将来也会得出结果。我个人相信，联合治疗的疗效会超过任何一种单药治疗的疗效。

孙惠川教授：免疫联合靶向治疗在大型Ⅲ期研究中均主要用于晚期肝癌治疗的探索，并取得了很好的疗效，接下来探讨其在中期肝癌和早期肝癌中的作用是必然趋势。很多学者认为，中期肝癌是一组异质性很强的疾病类型，可以分为偏早的中期肝癌和偏晚的中期肝癌，虽然中期肝癌的标准治疗是介入治疗，但现在有学者提出，对于偏晚的中期肝癌应首选新辅助治疗，因为系统治疗在这些患者的获益可能要超过介入治疗。偏早的中期肝癌存在介入治疗耐药或者因肝功能不能承受继续介入治疗的情况，这些患者也可以考虑将系统治疗前移。对于早期肝癌，需要探讨的是免疫联合靶向辅助治疗和新辅助治疗能否减少肝癌术后复发率、提高患者生存，移植前新辅助治疗是否能改善患者预后等内容。总之，系统治疗在肝癌中的应用是未来需要着重探索的领域，我相信通过不断努力，免疫联合靶向治疗完全有可能从晚期肝癌治疗前移至中期甚至早期肝癌的治疗，从而推进肝癌治疗整体疗效的提升。

转载请注明出处。