药物基因组学的风险与获益

Robert A. Harrington博士：大家好，我是来自斯坦福大学的Bob Harrington，在2013美国心脏学会（AHA）科学年会上，我有幸与各位同道一起交流了基因分型指导药物治疗的相关进展，以及各种基于药物基因组学的治疗方案带来的风险与获益。欢迎来自哈佛大学的JessicaMega、杜克大学的MagnusOhman以及爱荷华大学的JenniferRobinson。首先是Jessica，您研究的重点主要是抗血小板药物治疗的基因组学，我们就先从药物基因组学这一基本概念讲起吧。

Jessica L. Mega博士：具体来说，很多患者接受相同剂量的治疗药物，然而患者体内有诸如细胞色素P450（CYP）酶等各种各样的酶类以及编码其同工酶和加工过程的相关基因，因此各种基因组合可能存在差异，事实上，大多数人的基因组合各不相同。以氯吡格雷为例，早在十年前，我们就注意到不同患者氯吡格雷药效动力学方面的变化有所不同，其中的影响因素很多。今天我们要探讨的就是不同个体对药物反应性不同的原因之一——基因差异性。在氯吡格雷的例子中，参与药物代谢的CYP2C19基因差异扮演了重要角色。

基因本身并不具有什么举足轻重的地位，除非其编码的蛋白参与了药物代谢过程。如果你的基因存在异型性而我没有，那么氯吡格雷在你体内代谢之后，药效平均降低30%，因此我仍然保留有75mg氯吡格雷的药效，而你可能只剩下50mg的药效了。在某些临床情况下这可能无关紧要，但在一些特殊情况下，尤其是支架植入术后等需要强效抑制血小板聚集时这就显得至关重要了。我们发现这种特殊基因型的患者发生心血管事件和轻型卒中的风险增加50％，支架内血栓形成的风险也增加了3倍之多。

Harrington博士：通过基因分型指导个体化给药方案的相关临床数据尚未出炉。你能介绍一下相关内容吗？

Mega博士：尽管基因分型指导下的滴定式治疗这一创新理念还未被应用于临床，但我要指出的是临床上药物剂量是参考患者的各项指标决定的，我们参考的临床指标主要包括肾脏肌酐清除率等，我们并未开展专门针对某个肌酐清除率水平的临床试验。因为我们都清楚肾功异常的患者药物代谢途径以及药代动力学均会发生改变，我们有相应的数据，这就是临床给药方式的主要类型，这也是美国食品药品管理局（FDA）考虑的重要因素。

COAG与EU-PACT研究：基因分型指导华法林剂量

Harrington博士：现在我们谈论这些比较有底气了，在之前召开的AHA会议上公布的最新研究中，来自英国和瑞典的EU-PACT研究和美国的COAG研究均证实，根据患者基因分型可有效指导华法林剂量。

E. Magnus Ohman博士：这两项试验均具有重要意义，我们在之前就了解到基因型（共三种基因型）可影响华法林代谢及活化。从某种程度上来说，我们只能在启动治疗之后对其进行粗略评估，而上述研究可以证实通过基因分型能否更有效的指导治疗。

最后，由于华法林需要长期监测，我们都知道服用华法林的患者在用药三个月后剂量可达到稳定，因为通过调整剂量可解决代谢的相关问题，EU-PACT研究和COAG研究均证实了这一点。美国开展的一项规模更大、历时更长的试验证实基因组学和不同基因分型对于患者剂量达到稳定的过程无显著影响。这听起来可能有些不可思议，但这也是在情理之中的事，因为临床医生非常聪明，他们可以熟练调整药物剂量。其他相关研究还包括一项更具临床实用价值的英国研究，研究人员称“我们将提供大量信息以使患者能够自我调整治疗”。研究发现提前了解患者基因型可缩短治疗时间，尽管幅度并不大，因为这只是在早期阶段，我不认为预后试验的价值很高，因为从某种程度上来说delta太小了。

留心“基因特殊论”

Harrington博士：我希望美国的这项研究可以引起你们作为流行病学家展开新的思考。这项试验为临床上根据计算公式和基因组学调整药物剂量提供了大量信息。从流行病学的角度制定危险评分，您将如何对其进行解读呢？

Jennifer G. Robinson博士：的确如此，如果你有一个很好的危险评分系统，那么对于将来的情况可以预测个八九不离十，但仅仅了解基因组学的这些知识还是很难改变现状（除非有一个等位基因能使影响的OR值达到9甚至是10）。我们要恭喜从事氯吡格雷基因研究的工作者们，因为他们进行的确实是基于生化标记物的检测，比如利用某种生化标记物能否有效指导药物剂量？这是我们所提倡的相关研究的前进方向，因为基因组学对于临床工作的指导意义可能并不如我们当初预想的多。

我将举例说明基因组学在其他领域的应用。在降脂治疗方面我们经常使用辛伐他汀，关于有机离子转运体特殊等位基因的SEARCH研究显示如果你的基因型为纯合子，那么在降脂治疗开始后的前三个月内发生严重肌病的可能性为30％，如果你的基因型为杂合子，整个疗程中发生疾病的风险均较低。而纯合子患者中有2/3都不会出现不良预后，如果出于上述考虑，你决定放弃治疗或调整治疗方案，那么患者也无法在预防心脏疾患、卒中、降低死亡率等方面获益。这提示当你根据某种生化标记物做出临床决策时应该认真思考其后果如何。

Harrington博士：Jessica，你提到的这点非常重要，关于基因组学可以解决一切问题的观点，将来或许可以实现这点，但绝不是现在。这对我们而言可能更多的是有趣的生物学、具有创新思维的假说或者是给我们的临床研究提供新的思路，但如果临床医生过分迷信基因分型则说明他们没有任何自己的思考。我们实在是不希望听到“我的天啊，如果我在开始降脂治疗、抗凝治疗、抗血小板治疗之前没有检测患者的基因型，那么我简直不是一个合格的医生”这样的想法。

Mega博士：这点很有意义，我专门使用了“基因特殊论”这个名词。“关于基因组学有很多的不可思议”

Harrington博士：这个词非常恰当。

Mega博士：当我们在学生时代学习遗传学以及马凡综合症等相关疾病时接受的理论是如果一个人存在某种基因变异，那么很有可能出现该疾病的症状及表现型特征。复杂疾病的遗传性则完全不同。我们始终关注着1.15、1.5那些OR值，也就是风险增加的可能性。因此，尽管人们（包括我自己）对于遗传学都极为感兴趣，因为它向我们揭示了很多病理生物学知识。最典型的例子是PCSK9，存在PCSK9这种特殊变异体的患者血胆固醇水平低于正常，目前关于PCSK9抑制剂的临床研究已进入到第三阶段。

Harrington博士：首个关于基因靶向作用的药物已经问世。

Mega博士：关于我们进行基因检测等相关研究的原因有很多，但我们目的不在于通过基因结构揭示其危险变异，将临床特点以及实验室数据加以整合分析同这些遗传变异信息相比其价值不相上下。

Harrington博士：就相当于整个画布的一角。

Mega博士：是的，让我们简化这个问题，首先明确对临床真正有价值的部分。

关于血小板功能的基因组传学

Harrington博士：Magnus，你之前开展的TRILOGY研究也是关于血小板功能基因组学学方面的试验，结果可能不如预期理想。您能谈谈自己的看法吗？

Ohman博士：好的，很可惜我们关于遗传组分的研究正好进行到一半，我将对相关表型的表达进行研究。正如你们所提到的，我们重点关注了PRU对氯吡格雷和普拉格雷这两种药物的影响。

Harrington博士：请给大家介绍下什么是PRUs

Ohman博士：PRUs是VerifyNow检测中的血小板反应单位，VerifyNow检测可识别心脏病发病风险。简单来说，PRUs升高则表示患者对氯吡格雷等抗血小板药物存在抵抗，而降低说明血小板受到抑制。总而言之，有越来越多的研究证实普拉格雷在降低PRU值方面优于比氯吡格雷，因此这或许可以解读为患者的临床获益更为显著。我们参考PaulGurbel去年发表于JAMA的一篇研究，对血小板功能进行了检测，发现氯吡格雷与普拉格雷的疗效正如我们所预期的那样。尽管普拉格雷服用者PRU值明显下降，但从总体上看，受试者的预后并无显著差异。

当我们回过头来会想“为什么会这样”，我们通过检测患者表现型预测出的药理学效应可能对患者预后并无显著影响？当我们根据患者临床特点调整预后事件并明确具体疗效时，两种药物PRUs值差异的影响也就随之消失了。因此总的来说存在一定的干扰因素。或许有基因的影响。我们将继续致力于相关研究，因为我们对此有着浓厚兴趣。

将基因检测应用于临床

Ohman博士：我想指出的一点是，我们需要正确区分有效性与安全性的概念，因为临床中有很多时候都需要我们掌握一些基因方面的内容。长QT综合征就是一个例子，了解其基因学机制会带来很大帮助，因为用药不慎可能会有致命风险。

Harrington博士：是的，有些药物是禁用的。

Ohman博士：的确是相当重要，我发现在电子病历领域(EMRs) 有着巨大的空间并且我们也正在为之努力，如果我们能将患者的基因信息加以完善，那么这将是非常有效的治疗手段。

Harrington博士：Jennifer，在今天的讨论即将结束时，我还有个实际问题想问你，现在是否有必要要求每个普通医生都具备这方面的知识？我们是否需要对所有基因组学的知识加以整合并制定出统一模式？

Robinson博士：EMR很难将患者的所有信息以及面临的相关风险一一显示出来，这样并不能做到准确预测。因为还有一个我们称之为环境的东西，尽管一切生理过程都由基因启动，但基本上是环境（偶尔会有例外）决定表达哪种基因以及该如何表达。我们可以用一个有点复杂的流行语——“系统生物学”来解释那些相互作用是如何发生的，至少在我们向患者告知其风险等级时可以使用一些较为复杂的模型，可以说“您发生……的风险高于正常人，因此我们需要采取……。”

我们可以开始审视这种基于表现型和基因型优化治疗手段是否优于传统治疗手段。这也是我们今后工作的目标之一。我们尚未准备好黄金时代的到来。为了预测心脏疾患和卒中的发病风险，我们根据患者的年龄、性别、吸烟史和血压等数据进行了分析评估。就算加深了解也依然不会真正改变预测本身。但愿有一天我们可以将预测的准确率提高到100％，因为你们也希望能够跟某个必然会患有一种发病风险为5％的患者说“像你这种情况，100个人中有5个可能会发生心脏疾患或卒中，但事实上你就是那5个人之一。”这才是我们所追求的理想状态。

Harrington博士：我最近再次翻阅了《柳叶刀》中一篇在关于联合国首脑会议上对世界非传染性疾病负担排名情况的文献，有意思的是其中并未提到基因分型，相关措施包括戒烟、减少钠盐摄入、增加体力活动、减少脂肪摄入等。我之所以认为这有些可笑是因为我完全同意你们的观点，我也对遗传学、蛋白组学和代谢组学十分感兴趣，这一点我始终贯穿于整个讨论。

Magnus博士：还需要指出的一点是，我们现在已明确了高血压、血脂水平等的可修饰表现型。

Harrington博士：吸烟

Magnus博士：基因分型对于那些我们束手无策的疾病具有重要价值。

Robinson博士：如果表现型不利于治疗，那么用处还是不大。

Harrington博士：随着研究进展我们的了解也会逐渐深入。在此我想感谢大家参与这次关于基因组学和药物基因组学的讨论，相信这也会成为今后研究的热点。

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