弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的B细胞恶性肿瘤。即使采用标准免疫化疗，30%-40%的DLBCL患者仍会复发或发展为难治性疾病，导致预后不良。且部分老年患者因年龄、身体状况不佳和严重并发症等原因不能耐受标准剂量的免疫化疗方案。北京医院刘辉教授团队有2项DLBCL相关的研究（Abstract：EP513、EP877）入选了今年EHA会议的壁报展示。医脉通有幸邀请到北京医院刘辉教授，就研究结果进行分享。
Q1：首先能否请您介绍下DLBCL，尤其是老年DLBCL诊疗现状及面临的挑战？
DLBCL是最常见的B细胞淋巴瘤，中位发病年龄为60岁左右，接近一半的DLBCL患者为老年患者。虽然DLBCL为侵袭性淋巴瘤，但是可以通过标准治疗方案，即通过R-CHOP方案的治疗可以使50%患者获得治愈。在R-CHOP的基础上增加一个药物X，例如伊布替尼、硼替佐米、来那度胺等，目前疗效没有超越R-CHOP方案，仅能在部分年轻获益，对于老年DLBCL患者，R-CHOP+X无获益证据，R-CHOP方案仍然是老年DLBCL患者的一线标准治疗方案。
但约40%的老年DLBCL患者由于高龄、合并症、衰弱等原因，不能耐受标准剂量的R-CHOP方案治疗，需要接受减低剂量，那么哪些老年患者可以耐受标准剂量的R-CHOP方案？哪些患者需要减量？目前是由临床医生依据临床经验判断，有较大的主观性，且不同医生之间判断的差异性较大，不恰当的减量会降低疗效，而需要减量的患者给足量化疗会导致毒副反应增加，因此，恰当识别能耐受标准剂量R-CHOP方案治疗的老年DLBCL患者至关重要。目前国内外对如何判断老年DLBCL患者是否能耐受标准剂量R-CHOP方案缺乏系统、客观的指导标准。老年综合评估是围绕老年人的生活能力、慢性疾病的程度、脏器的功能状态等进行全面评估，可以全面客观反映老年患者对化疗的耐受性，老年综合评估有可能帮助临床医生客观精确识别适合接受标准剂量R-CHOP方案治疗的患者以及需要减量的患者。因此，建立一个客观可行的老年综合评估体系指导老年DLBCL患者的分层治疗是目前DLBCL领域中值得探索的领域。
Q2：老年DLBCL患者启动治疗前需要进行功能状态相关评估。老年综合评估（CGA）是目前老年DLBCL治疗中较为常用的评估工具，您和团队在本次EHA上发表的一项研究探索了CGA指导老年DLBCL患者治疗的作用。能否请您解读一下这项研究并介绍一下CGA对老年DLBCL患者有哪些意义？
目前NCCN指南推荐使用CGA评估老年患者对化疗的耐受性。一项来自意大利前瞻性多中心非干预性研究，纳入173例69岁以上的DLBCL患者,所有患者均接受CGA评估，但治疗决策仍由医生依据临床经验决定，在CGA评分评为适合组的患者中，部分患者接受标准剂量R-CHOP治疗，其2年OS为88%，部分患者接受减低强度化疗，其2年OS仅为25%，P=0.0001，差异显著，其差异是由于医生依据临床经验判断的不恰当所致，可见，CGA较医生的临床判断在识别适宜接受标准剂量R-CHOP方案治疗的患者方面更客观精确。
鉴于该研究结果，北京医院前期完成一项前瞻性非干预性研究，与意大利的研究类似，即对患者进行CGA评估，但治疗决策仍有医师依据临床经验决定，纳入37例70岁以上DLBCL患者，fit组21例患者，12例接受标准剂量R-CHOP治疗者2年OS为83.3%，9例接受减低强度化疗者2年OS仅为33.3%（P=0.032）。通过该研究初步验证了CGA评估在中国老年DLBCL患者中应用的可行性。
北京医院随后开展了一项前瞻性、单臂研究，探索依据CGA评估系统对老年DLBCL患者分层治疗的可行性。对于老年综合评估为fit的患者给予标准剂量的R-CHOP方案治疗，对于评估为unfit和frail的患者给予减低剂量的R-CHOP方案或R-COP方案治疗，共入组78例患者，45例（57.7%）为fit的患者，5例（6.4%）unfit，28例（35.9%）frail。研究结果显示，全部患者2年OS率达到86%，3年OS率达到82%；2年无进展生存（PFS）率达到62%，3年PFS率达到58%，无治疗相关死亡。结果提示CGA指导下的初治老年DLBCL患者的分层治疗疗效较好，同时毒副作用可控。
为进一步验证CGA指导DLBCL分层治疗的可行性及有效性，北京医院开展了一项对照研究，试验组患者依据CGA指导的分层治疗，对照组由临床医师判断是否给予足量或减低剂量的治疗。研究结果显示，试验组患者生存显著优对照组的患者。该研究有利地证实了CGA指导下分层治疗的可行性。该研究入选了2021年EHA会议的壁报展示。
Q3：除了对患者的身体状况进行评估外，基因检测也尤为重要。您和团队在本次EHA上也发表了相关的研究数据，首次表明CHN1与DLBCL的预后相关，能否请您为我们解读该研究的结果？以及该研究的临床意义？
该研究为一项探索淋巴瘤预后因素的生物信息分析研究，通过分析惰性淋巴瘤中的滤泡性淋巴瘤、侵袭性淋巴瘤中的伯基特淋巴瘤和DLBCL的基因表达差异，我们识别出6个与DLBCL临床结局相关的候选基因，分别为CHN1、CD3D、CLU、ICOS、KLRB1和 LAT，其中CHN1在淋巴瘤中的作用未见文献报道。研究结果显示，CHN1在DLBCL重要的临床亚组中也具有预后价值，在DLBCL-GCB亚型、肿瘤III-IV期、或者IPI评分＞2分的患者中，CHN1基因高表达的患者预后较好。通过多因素COX回归分析，发现CHN1为DLBCL的独立预后因素。此外，GSEA及CIBERSORT提示CHN1功能可能与细胞粘附和T细胞免疫浸润有关。这是该基因首次被发现与淋巴瘤预后存在关联，后续有望用于指导DLBCL等淋巴瘤的治疗策略选择。
Q4：除了CHN1，MYC、BCL-2、BCL-6等多个基因均被证实与DLBCL的预后相关，而且目前已有几种分子分型模型可用于DLBCL的预后评估，但是仍有部分患者无法进行分类。您认为对DLBCL相关基因的探索，对于DLBCL的治疗有哪些指导意义？在DLBCL的分子分型和治疗领域，未来还有哪些值得进一步探索的新方向？
对于DLBCL的治疗，理想化的状态是每位患者可以进行基因分型，依据基因分型给予的精准治疗。但在DLBCL一线方案的治疗选择中，依据基因分型分层治疗的数据较少，在2021ICML会议上赵维莅教授团队报告了一项以基因亚型引导的以利妥昔单抗为基础的化疗可以改善新诊断DLBCL患者的疗效，期待未来更多相关研究结果能够探索出依据基因分型的精准指导DLBCL的一线治疗方案选择。精准治疗在DLBCL一线治疗中的实现仍有很长的路要走。
对于复发难治的老年DLBCL患者，对于精准治疗具有更大的临床需求，因为老年患者很多不能耐受二线挽救性化疗方案、尤其是高龄患者，探索低毒性治疗方案尤其重要，如CD20单抗联合来那度胺、伊布替尼等药物治疗，如果复发难治的老年DLBCL患者进行二代测序进行基因分型，依据基因突变情况选择相应靶点药物组合治疗可能提高患者疗效。
刘辉 教授
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北京医院血液科主任，医学博士，主任医师，北京大学副教授，中国协和医科大学博士生导师，北京大学硕士生导师
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中华医学会血液学分会红细胞疾病学组委员
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中国老年学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分委会常务委员
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中国淋巴瘤联盟委员
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中国医师协会内科培训专业指导委员会委员
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北京医学会血液学分会委员
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北京医师协会血液内科专科医师分会理事
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北京医师协会内科专科医师分会委员
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北京医学会临床药学分会委员
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中国女医师协会临床肿瘤专委会委员
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北京市职业病诊断鉴定专家库专家
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主要研究方向老年白血病、淋巴瘤诊治。对血液疾病细胞遗传学异常有较深入研究。《白血病.淋巴瘤》《临床药物治疗杂志》编委。在《中华医学杂志》《中华肿瘤杂志》《中华老年医学杂志》《中国实验血液学杂志》《临床血液杂志》等核心期刊发表专业论文十余篇。
参考文献：
1. Tucci A, et al. Leukemia lymphoma 2015,56(4):921-926
2. Bai JF, Liu H, et al. Oncologist, 2020,25(8):e1202-8
3. Liu H, et al. 2021 EHA. EP513.
4. Liu H, et al. 2021 EHA. EP877.
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