本次EHA会议公布了一项回顾性双中心队列研究¹，对达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松（DVd）治疗RRMM患者的有效性和安全性进行了观察。研究纳入25例RRMM患者，中位治疗时间为9.6个月，中位随访时间11个月。研究对24例（95.2%）接受≥1个周期治疗的患者进行疗效评估。结果显示，总缓解率（ORR）达到83.3%，41.7%（10/24）的患者获得非常好的部分缓解（VGPR）。即便1线治疗中对硼替佐米耐药的患者亦可获得部分缓解（PR）。至PR的中位时间为36天。在11个月时，无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别达到73.7%和90%。

研究中有6例（24%）患者为皮下注射达雷妥尤单抗；8例（32%）患者出现达雷妥尤单抗输注相关反应（IRR），均为静脉输注。常见（≥15%）的不良事件（AE）有淋巴细胞减少、贫血、血小板减少等。大多数患者为1/2级AE。从该研究数据可以看出，DVd治疗既往经治MM的疗效令人鼓舞，与CASTOR研究中的分析结果相似，而且安全性可接受，皮下注射达雷妥尤单抗未出现输注相关反应。

既往CASTOR和POLLUX研究^2,3已经证实，DVd/DRd方案在RRMM患者，尤其是首次复发MM患者中的获益。令人欣喜的是，最近DVd/DRd二线治疗RRMM的适应证在中国获批，将为中国患者带来更多、更优的治疗选择，进而惠及更多中国RRMM患者。

本次会议也呈现了许多达雷妥尤单抗联合其他药物的研究进展，主要介绍三项研究。第一项是DARIA研究⁴，显示既往一线以来那度胺为基础治疗的患者二线治疗应用达雷妥尤单抗联合伊沙佐米和地塞米松（DId）可获得快速缓解和深度缓解。

这是一项前瞻性、开放标签、多中心、2期研究，共纳入40例患者，其中70.0%患者对来那度胺耐药，37.5%患者曾接受过自体干细胞移植。诊断至首次研究方案治疗的中位时间约2.1年。截至数据统计，患者接受中位9个治疗周期。研究数据显示，ORR为57.5%，约1/3的患者获得VGPR或更佳。首次DId治疗至首次缓解（PR或更好）的中位时间不到一个月（0.9个月）。中位PFS达到10.4个月（图1），37.5%的患者在数据统计时仍接受治疗。此外，DId的安全性非常好，大多数患者（60%）没有发生3/4级AE，只有25%的患者发生了严重AE。

图1 PFS结果（DARIA研究）

第二项是mm-014 2期试验的亚组分析⁵，显示在既往接受来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂治疗的RRMM患者亚组中，来那度胺治疗失败后立即进行泊马度胺、地塞米松和达雷妥尤单抗治疗，可获得较高的缓解率。该亚组分析共纳入89例患者，大多数患者接受既往1线（52 [58.4%]）和2线（37 [41.6%]）标准治疗。截至2020年3月24日，中位随访28.3个月，ORR达到78.7%（≥VGPR，55.1%）。既往接受1线和2线治疗患者的ORR分别为80.8%（≥VGPR, 63.5%）和75.7%（≥VGPR, 43.2%）。中位缓解持续时间和中位PFS尚未达到（图2; 1年PFS率74.1%)。而且，安全性与整个B组队列一致，28.1%的患者发生输注相关反应，且主要为低级别反应。

图2 PFS结果（mm-014 2期试验亚组分析）

第三项为CANDOR研究事后分析⁶，主要比较卡非佐米、地塞米松（Kd）与卡非佐米、地塞米松联合达雷妥尤单抗（KdD）治疗RRMM的疗效。结果显示，与Kd组（n=154）相比，KdD组（n=312）患者在至后续治疗时间（TTNT, 未达到 vs 18个月），至进展时间（TTP, 未达到 vs 16个月）和至下一线治疗的PFS（PFS2, 未达到 vs 33个月）方面均有改善。而且无论既往治疗线数、既往来那度胺和蛋白酶体抑制剂暴露情况、来那度胺难治情况如何，KdD组相较Kd组患者在TTNT、TTP和PFS2方面所观察到的改善是一致的（图3）。

图3 TTNT、TTP和PFS2亚组分析结果（CANDOR研究事后分析）

目前在临床实践中具体选择应用哪些联合治疗主要取决于患者既往的治疗方案以及该方案取得的疗效和缓解持续时间等。近年来，硼替佐米、来那度胺联合地塞米松（VRd方案）在一线治疗中的应用较多，根据指南，这些患者在首次复发时应尽可能选择含有不同作用机制药物的联合方案。除已经获批的DVd/DRd联合方案外，上述研究表明，达雷妥尤单抗联合其他药物在RRMM中的应用亦值得期待。

临床实践中达雷妥尤单抗单药治疗（可能联合地塞米松）的效果非常好，约33%-40%的RRMM患者可以取得再次缓解。本次EHA会议也公布了一项真实世界双中心研究⁷，显示达雷妥尤单抗单药治疗既往过度预治疗的RRMM患者的疗效显著。这项研究纳入25例RRMM患者，中位治疗时间为4.3个月，中位给药次数为28次，中位随访8.7个月。

研究对23例接受≥1个周期治疗的患者进行疗效评估。结果显示，ORR为39.1%（9/23），VGPR为17.4%（4/23）。至PR的中位时间为2.3个月。中位PFS为5.5个月，研究还显示，更长的PFS与接受≥1个周期治疗有关，并与深度缓解程度相关（VGPR vs. PR或更低, 15.3 vs. 3.9个月, p=0.012）。中位OS达到15.5个月。常见的（≥15%）AE有贫血、淋巴细胞减少、血小板减少等，总体安全性可接受。

所以，在新药选择有限的情况下，达雷妥尤单抗单药或者联合地塞米松的方案仍然不失为RRMM患者的挽救方案之一。当然从国际上一些大型前瞻性临床研究来看，达雷妥尤单抗的联合方案，包括与蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或者新型作用机制药物的联合方案，相比达雷妥尤单抗单药治疗的缓解深度会更深，持续缓解的时间会更长，患者持续的生存获益可能会更好。

肾功能异常是MM常见的临床表现，初诊时近20%的MM患者存在肾功能异常。本次EHA大会更新了DARE研究结果⁸，这是一项前瞻性、开放标签、多中心、2期研究，共纳入38例合并严重RI的RRMM患者，其中44.7%的患者处于透析状态，旨在评估达雷妥尤单抗联合地塞米松治疗的有效性和安全性。

中位随访10个月，患者接受中位8个周期的地塞米松联合达雷妥尤单抗治疗。结果显示，6个月时的PFS率为54%，中位PFS达到11.8个月（图4）。ORR为47.4%（VGPR：34.2%，PR：13.2%），透析患者（n=17）的ORR为47.1%。首次给药至首次缓解（PR或更好）的中位时间只有0.9个月。此外，肾脏缓解率为15.8％。截至2020年12月31日，仍有31.6%的患者仍在接受治疗；68.4%的患者终止治疗。在安全性方面，50%的患者发生≥1次3/4级AE，最常见的是贫血[15.8％]和高血糖[13.2％]；26.3%的患者发生≥1次严重AE，主要为感染相关并发症。

图4 PFS结果（DARE研究）

总体而言，该更新数据证实达雷妥尤单抗联合地塞米松是治疗RRMM合并严重RI患者的有效方法，而且无论患者是否接受透析治疗，缓解率均相似。此外，安全性可接受，没有观察到新的安全信号。需要注意的是，临床中对于RRMM合并严重RI患者要特别注意血细胞减少继发感染等并发症。