一、RRMM的CAR-T临床研究
近年来，新药的不断涌现使得多发性骨髓瘤（MM）患者的生存期得到显著改善，但处于难治复发阶段，其治疗仍然面临巨大挑战。国内外诸多研究证实，BCMA CAR-T治疗复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）疗效确切，然而长期疗效仍具有很大提升空间。
本中心之前的研究显示，通过二代鼠源抗BCMA CAR-T治疗复发难治浆细胞肿瘤，共纳入30例患者，总缓解率（ORR）高达90%，完全缓解（CR）率为43.3%，短期疗效显著。然而，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）不是很理想，分别为158天和427天。另外，中位随访385天，13例达到CR的患者中有9例复发。需要进一步探索如何减少复发，提高BCMA CAR-T治疗效果。
研究显示，抗原识别结构域主要结构是scFv，由单克隆抗体的轻链（VL）和重链（VH）通过多肽连接而成，保留有抗体对抗原的特异性和亲和力。而临床研究所用的scFv多源于小鼠，增加了宿主对CAR-T细胞的免疫排斥反应，降低了CAR-T的持续性。因此，开发人源化或全人源的抗体来源的scFv，降低CAR-T细胞的免疫原性，是CAR-T研究面临的关键问题之一。
CT103A临床试验研究数据显示，CT103A体外杀瘤效果显著。在动物试验中，CT103A给药后肿瘤消除，外周血CAR-T扩增。另外，早期18例患者数据显示，安全性较好，细胞因子释放综合征（CRS）为1～2级，ORR达到100%，CR率为72.2%。4例接受过鼠源治疗的患者，3例达sCR/CR，1例为非常好的部分缓解（VGPR）。
图1：早期18例患者数据
其中，有1例患者创造了奇迹，在进行PET-CT复查，回输CT103A后3个月，腹部大包块完全消失，3年后复查，CAR-T体内依旧存在，处于sCR状态。另一位鼠源抗BCMA CAR-T治疗后复发患者，回输CT103A后14天达到sCR。
图2：随着随访时间延长至700多天，
多数患者体内CAR-T依旧存在
对免疫原性（ADA）检测后，结果显示回输后中位180（13～640）天，1/23例（4.34%）受试者抗药抗体（ADA）检测阳性，低于文献报道（34.6%～46.7%。）出现ADA阳性的受试者体内CT103A在达到峰值后迅速下降。
图3：免疫原性（ADA）检测
二、CAR-T治疗BCMA的相关注意事项
全程管理是CAR-T治疗疗效与安全性的保证。细胞免疫治疗全程管理包括四个方面：CAR-T细胞制剂制备质量管理规范；医疗机构管理CAR-T细胞治疗产品临床应用的规范；医务人员对接受CAR-T治疗患者的规范化全程管理以及基因治疗产品长期随访。其中重要的一项是医务人员对接受CAR-T治疗患者的规范化全程管理。
在CAR-T全流程管理中，制定重要风险管理手册是重要的环节，包括相关人员培训、了解受试者临床特征、成立MDT团队、单釆以及桥接治疗等。CAR-T治疗全流程管理中的各个环节都要密切关注。
在患者评估和筛选中，需要找到身体素质各方面条件都具备、适合进行CAR-T治疗的患者。其次，进行白细胞单采也非常重要，需要采集足够多且质量好的白细胞，用于制备CAR-T细胞。第三，在CAR-T细胞的制备过程中，临床医生还要关注患者是否能安全等到CAR-T细胞回输的问题。
CRS及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的正确分级与处理是CAR-T治疗的关键环节。
有效正确的处理不良反应的措施对患者的生存极为重要。CRS及ICANS是影响CAR-T疗效的重要因素，国内外已经制定了较多规范和指南。
图4：CRS分级标准（ASTCT标准）
图5：ICANS分级标准
ICANS的处理原则
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每天进行2次神经系统评估，病情发生变化时应增加评估次数。如确有必要，可监测脑脊液中CAR-T的细胞数量及细胞因子水平。
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1-2级ICANS一般在按照CRS进行相关处理的基础上，可根据患者症状加用甘露醇等降颅压药物。
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ICANS 2级以上患者首选皮质类固醇波素治疗，在ICANS好转变为1级时可逐渐减量。
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出现3～4级ICANS需使用地塞米松10mg q6h，并使用苯妥英钠、地西泮等药物控制症状。必要时可考虑地塞米松鞘内注射。
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伴有颅内压升高的ICANS 3级患者应及时使用皮质类固激素治疗，及时请神经科协助治疗。合井脑水肿的ICANS 4级患者应使用高剂量皮质类固醇激素。
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皮质类固醇激素减量期间，应密切监测患者神经毒性症状复发情况。
感染的识别与早期发现是CAR-T治疗贯彻始终的首要任务
CAR-T治疗全程中存在感染的高危因素，比如受试者本身因素。肿瘤晚期患者多存在免疫功能缺陷。部分为老年患者，常合并多种基础疾病，各组织器官包括骨髓功能储备不足，对感染的耐受性较差。对于此类患者，一般经过至少三线治疗、肿瘤负荷重、存在感染的易感风险。
在输注前清淋预处理以及CRS期糖皮质激素和托珠单抗的使用进一步增加了感染风险。脱靶风险进一步加重了免疫缺陷的发生，CAR-T细胞输注后对免疫功能的持续性损害。
1）CAR-T治疗前进行感染性疾病筛查
必检项目包括艾滋病病毒、乙肝肝炎和丙型肝炎病毒。推荐的检查包括单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、人类T淋巴细胞白血病病毒、弓形虫、梅毒螺旋体或非梅毒螺旋体试验、结核分枝杆菌皮肤试验和/或血干扰素γ释放试验和EVB检查。
2）预处理及回输后初期发热特点及注意事项
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预处理开始：安排在层流病房或洁净环境接受治疗；部分病例在使用预处理方案过程中，会出现发热、腹泻等表现，需要常规排除感染，但多数可能是预处理方案的副作用。
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一旦发生高热：积极寻找病原学证据，必要时行NGS检测。无论是否有病原学证据，建议同时联用广谱、强效的抗细菌和抗真菌感染治疗，密切观察生命体征及检测感染相关指标。
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需要鉴别CRS与感染：输注以后的2周内，受试者普遍出现发热反应，甚至高达40度。此时感染和CRS会重叠不易鉴别。
3）CAR-T扩增期/CRS高峰期特点及注意事项
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密切监测发热、血氧和血压等生命特征，判断CRS级别。同时，需要进行感染与CRS的鉴别。
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监测IL-6和铁蛋白的水平变化，至少每天2次，间隔小于12小时。
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每一个CAR-T产品CRS起始时间不等，需要熟悉产品。可以根据IL-6水平并结合一天内IL-6增长的幅度，可早期识别低危或高危的CRS，利于临床医生分层处理。
4）CRS缓解期需要注意感染发生的可能
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缓解期特点：外周血WBC逐渐恢复，体温逐渐恢复正常，IL-6、铁蛋白逐渐下降，整体进入平稳恢复状态。
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病毒感染如CMV和HBV、条件性致病菌如嗜麦芽窄食单胞菌和卡氏肺孢子虫肺炎等相对高发，需要提高警惕。
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应积极寻找病原学证据，在相应的经验治疗基础上，并根据病原学证据予以相应的治疗。另外，如有条件，建议行病原学NGS检测。
5）CRS和/或ICANS患者的抗菌药物管理和感染监测
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广谱抗生素使用，尤其对于高危患者，包括使用雅美罗超过1次，在7天内使用10mg地米超过3天，使用甲泼尼松≥1g/d等。
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根据病情变化调整抗生素级别。
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高危患者每周检测CMV。
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预防真菌感染。
6）院外随访：需要注意以下情况的发生
密切关注病毒（肝炎、CMV、带状疱疹等）、结核的再激活，及时处理新发感染。通过病原学检测，尽快明确诊断，必要时微生物NGS。另外，针对感染的病因进行治疗，如抗病毒、抗结核以及抗生素应用，必要时增加免疫力，可应用丙种球蛋白。
值得注意的是，对于低丙种球蛋白血症者，应注意监测免疫球蛋白水平，并使用感染预防措施。抗生素预防和定期免疫球蛋白输注治疗。
图6：CAR-T细胞治疗后免疫球蛋白输注指征（https://doi.org/10.1182/blood.2019004000）
7）肿瘤溶解综合征（TLS）治疗
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强化支持性治疗，并且持续心脏监护，毎4～6小时测定1次电解质、肌酐和尿酸。
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纠正电解质异常（高钾血症、高磷血症和低钙血症），0.2mg/kg的拉布立酶，可根据需要重复给予，尝试应用加或不加袢利尿剂的液体清除梗阻的尿酸结晶。
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肾脏替代治疗的指征：由于钾离子可能会快速释放并蓄积，尤其是尿量少时，治疗门槛略有降低。
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连续性肾脏替代治疗。
8）酷似ICANS的病毒性脑炎（HHV6感染）
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CAR-T治疗相关的HHV6感染是不可忽视的感染类型。
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临床表现包括发热伴或不伴神经系统症状，因出现时间和特点与CRS相似，如不加以甄极易漏诊误诊。
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一旦怀疑感染，应尽快启动治疗。
a. 联合使用更昔洛韦和磷甲酸钠抑制病毒聚合酶的活性。
b. 加强对症治疗，控制脑水肿和颅内高压，控制惊厥发作。常用甘露醇、地塞米松、苯妥英钠、地西泮等。
9）血象恢复时间延迟
部分受试者中观察到血象恢复时间延长现象，以血小板最为突出，这些受试者多有自体移植或前期化疗后骨髓造血难恢复的病史。因此，建议对于有此类病史以及筛选期骨髓活检提示增生重度减低的受试者应早期使用激素干预CRS，减少CRS对骨髓造血的进一步打击。CRS控制后，尽早使用升血小板药物促进血小板恢复。
三、基因治疗产品长期随访的主要目的
长期随访组要是收集受试者的迟发性不良反应，了解基因治疗产品在体内的存续情况，从而识别并降低接受基因治疗产品的患者的长期风险。另外，考虑到基因治疗产品长期作用的特点，观察疗效随时间的变化情况也是长期随访的重要目的。
那么，长期随访观察的考虑要素有哪些？
迟发性不良反应相关的潜在风险因素：基因组整合活性、长期表达、潜伏再激活、持续感染、基因编辑活性、非预期的生物分布、基因重排或重组、免疫原性及其他考虑因素。
临床研究人群：所有接受基因治疗产品的受试者在签署知情同意书后均应入组长期随访临床研究。在设计长期随访临床研究的方案时，应考虑目标受试者人群及特征、整体健康情况以及接受治疗的患者的预期生存期等特征对迟发性不良反应的收集的影响。
针对不同风险水平的免疫细胞治疗产品，随访持续时间的建议如下：
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对于没有外源基因表达、且体外操作不改变细胞存活时间及分化潜能的免疫细胞治疗产品，建议对受试者进行1年或以上的随访。
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对于有外源基因表达、但不存在基因整合或基因重组风险，或载体的基因整合或重组风险较低的免疫细胞治疗产品，建议对受试者进行不少于5年的随访。对于有外源基因表达、而且表达载体存在基因整合或有基因重组风险的免疫细胞治疗产品，建议对受试者观察不少于15年。
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上述建议是基于现有科学认识，随着临床研究和应用数据的积累，以及对免疫细胞治疗产品了的深入，可能会对随访时间的建议进行调整。
总之，CAR-T治疗过程中需要重视全程管理，全程管理有助于提高产品可追溯性，保证产品质量，增强风险管控，减少CAR-T相关严重不良事件和心理负担，提高患者治疗依从性以及最大的生存获益。
李春蕊 教授
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华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科主任医师、博士生导师
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中华医学会肿瘤学分会青年委员
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中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组委员
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中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员
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湖北省医学生物免疫学会细胞治疗专委会副主委
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CSCO 抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员
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湖北省医学生物免疫学会血液分会副主委
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国际骨髓瘤协会会员、ASH 会员、EHA 会员、ASCO 会员。
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专业方向：恶性血液疾病的细胞治疗及浆细胞疾病
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主持四项国家自然基金项目；发表百余篇论文，以一作或者通讯作者发表包括 Blood，Clinical and Translational Medicine，Journal of Hematology & Oncology 等在内的 SCI 论文 20 篇。
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