人物专访

张曦：CAR-T细胞治疗如何与临床需求结合

字号+ 作者：张曦 来源：张曦 医脉通血液科 2021-11-09 我要评论

张曦教授就“CAR-T如何与临床需求结合”进行精彩分享。

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任、中国人民解放军血液病中心主任张曦教授在2021年白血病·淋巴瘤高峰论坛会议上就“CAR-T如何与临床需求结合”进行了精彩分享。小编整理如下，以飨读者。

 

近年来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一，尤其以CD19-CAR-T细胞为代表的CAR-T技术为复发难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL） 的治疗和生存带来了新的希望。但是，如何扩展CAR-T细胞治疗的适应症，获得更好的安全性，将CAR-T细胞治疗与现有临床手段有机结合，进而更好地满足临床需求，仍是需要进一步探讨的问题。
 
另外，目前CAR-T治疗的研发模式基本上是生物公司开发新的CAR-T产品，由临床医生注册开展临床研究。因此，如何平衡开发公司与临床的需求，更好地服务临床，也是亟待解决的问题。
 
张曦教授以团队近年来CAR-T细胞研发的发展历程为范例，生动呈现了他们在CAR-T与临床需求结合上做出的努力。张曦教授团队于3年前开始做CAR-T研发，与生物公司共同探讨临床需求，设计既满足临床需求，保障安全性、降低风险值，同时兼顾公司发展的产品，最终研究内容锁定在CD19 Fast-CAR-T细胞治疗B-ALL及CD7 CAR-T细胞治疗难治复发急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）两方面。研发方向确定后，又着眼临床情况，为技术革新做准备。

 

“能不能更快一点？”

 

在我国，患者多在治疗后期病情反复复发之后才开始寻求CAR-T治疗，此时患者经过之前的多线治疗，常处于免疫低下、高肿瘤负荷状态，多已失去最佳治疗时机，且此时接受CAR-T细胞治疗安全性差，因此就更要“快”，为患者争取时间。经过团队的不懈努力，CAR-T细胞的制备流程不断优化，将采血到输注全过程的时间由之前的3-4周，缩短至8天，其中制备时间仅需1天。通过变体外扩增为体内扩增，不仅缩短了制备时间，更另大家惊喜的是，Fast-CAR-T细胞在体内的扩增能力强于体外，且具有更长的持续时间和更强的杀伤能力。研究入组了26例B-ALL患者，采用CD19 Fast-CAR-T细胞治疗，其中23例可评估，入组28天时CR率达100%，但是，存在较高的细胞因子释放综合征（CRS）发生率（92.31%），后期通过托珠单抗、激素等抢先干预治疗，已有效降低CRS发生率。

 

“能不能拿来就用？”

 

通用型CAR-T细胞的应用在当时仍有很多障碍需要突破。一方面，可以选取寻找免疫原性低的通用型CAR-T细胞，这种通用型CAR-T细胞进入体内不易被患者的免疫系统破坏，从而更长久地存活，但这种情况细胞总量很难达到治疗量；另一方面，可以通过基因改造，敲掉被识别的基因。经过反复推敲，团队最终选取了第二条思路，通过基因改造，采用CD7通用型 CAR-T细胞治疗难治复发T-ALL。在最初的预试验中，再给患者输注了CD7通用型 CAR-T细胞后，在体内并未发现通用CAR-T细胞生存。那么预处理方案是不是存在问题？结合在移植方面的经验，团队创新性地提出采用自体移植预处理方案，通过这种方式，第一批实践的5个患者中，不仅通用型 CAR-T细胞在体内生存地很好，同时结果显示，入组1个月MRD阴性CR率达80%（4/5），但是随之而来的是较高的细胞毒性，在意识到这个问题后，团队多次与生物公司协商，不断改造提升，目前研发的二代CD7通用型 CAR-T细胞马上要进入临床研究阶段，期待在保障疗效的同时，把毒副作用降到最低。

 

如何将CAR-T与现有的临床手段相结合？

 

张教授主要介绍了CAR-T与造血干细胞移植的结合。移植前CAR-T治疗目前国内外仍有争议，而移植中、移植后结合CAR-T治疗仍为目前的研究热点。张教授分享了1例移植中结合CAR-T治疗B-ALL获益的患者，一例12岁女孩经多线治疗后失败，化疗后恶性细胞仍迅速增殖，尝试自体CAR-T治疗，由于肿瘤负荷高无法采集足够T细胞，最终采取移植中结合异体CAR-T治疗，术后达到CR，至今未复发，因此，对于广泛耐药患者可考虑移植中结合CAR-T治疗。移植后结合CAR-T治疗方面，张教授分享了一个供者CAR-T治疗移植后复发B-ALL的全国多中心回顾性研究，结果显示CR达79.07%，GVHD发生率仅为2%，但是1年后复发达43%，CRS发生率达88%，仍需进一步研究改进。对比多个移植后复发临床研究发现，移植后结合CAR-T治疗有效率与二次移植基本相当，远优于供者淋巴细胞输注（DLI）治疗。另外，对于移植后复发率高的患者，移植后CAR-T细胞预防性输注也是未来的研究方向。
 
CAR-T治疗与临床需求结合，使更多患者受益，仍是血液肿瘤学界努力的方向，期待未来CAR-T治疗有更多的突破和进展。

 

 
 
 
 
 
 

张曦 教授

主任医师，博士（后）导师

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任

长江学者特聘教授

中华医学会血液学分会常务委员

中国医师协会血液科医师分会常务委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常务委员

中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组副组长

 

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