淋巴细胞疾病是目前国内外血液学界发展最蓬勃的领域之一，近年来从疾病的发病机制到靶向、免疫治疗等都取得了骄人的成绩。为了促进国内及国际间同行的交流，中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会于2021年4月16-18日在四川省成都市召开。本次会上，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授介绍了CAR-T细胞治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的新进展，医脉通将主要内容整理如下。

目前，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法主要用于B细胞血液系统而恶性肿瘤的治疗，各大研究中心数据统计，CAR-T细胞治疗淋巴瘤的完全缓解（CR）率约为50%。至今，CAR-T细胞治疗B-NHL最长的随访结果显示，在24例复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，46%的患者获得了CR，31%的患者在5年后获得了无进展生存；在14例复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，71%的患者实现了CR，43%的患者在5年内实现了无进展生存。黄河教授表示，相比于急性淋巴细胞白血病（ALL），CAR-T细胞治疗复发/难治性淋巴瘤的缓解率相对较低，其主要原因和机制可能包括靶抗原缺失、肿瘤微环境免疫抑制和CAR-T细胞功能耗竭。

黄河教授介绍道，来自北京大学肿瘤医院朱军教授团队的研究显示，新型共刺激分子CD19-BBz(86) CAR-T细胞对难治性B细胞淋巴瘤具有良好的治疗效果，且不会引起严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。低剂量组的6例患者中有3例有治疗反应；中剂量组8例患者中有4例获得部分缓解（PR）；高剂量组的11例患者中有6例获得CR。血清细胞因子水平均保持降低水平，25例患者均未出现明显的CRS及神经毒性。证明了CD19-BBz(86) CAR-T细胞是一种较为安全有效的CAR-T细胞疗法。

此外，黄河教授介绍道，在华中科技大学同济医院周剑峰教授团队采用CD19-CAR-T细胞序贯CD22-CAR-T细胞治疗复发/难治性B细胞肿瘤患者也取得了良好结果：CD19/CD22 CAR-T细胞均扩增明显，总体缓解率（ORR）达72.2%，CR率为50%，安全性良好。

来自中国人民解放军总医院韩为东教授团队的一项研究评估了CD19/CD20双靶点CAR-T细胞对28例患者的安全性和有效性，结果显示ORR为79%，CR率为71%，12个月无进展生存（PFS）率为64%。黄河教授表示，与单靶点CAR-T细胞治疗相比，双靶点CAR-T细胞治疗的疗效显著提高。

黄河教授团队也进行了一项双靶点CAR-T细胞的研究，CD19/CD22双靶点CAR-T细胞体外和体内杀伤数据均显示，与CD19或CD22单靶点CAR-T细胞治疗相比，CD19/CD22双靶点CAR-T细胞的杀伤效率更高。既往研究显示，CD19/CD22 CAR-T细胞治疗复发/难治性ALL的CR率为90%，重度CRS发生率相比降低30%。随后，黄河教授团队评估了CD19/CD22 双靶点CAR-T细胞治疗16例B-NHL患者的安全性和有效性，结果显示CD19/CD22 CAR-T细胞在体内扩增明显，且杀伤活性高，其余细胞因子升高不明显。ORR和CR率分别为87.5%和62.5%，2年总生存（OS）率为77.3%，2年无病生存率为40.2%。

黄河教授团队通过CRISPR/Cas9技术实现定点整合CAR-T，将CAR基因通过基因编辑的方式直接插入到PD-1基因位点，实现敲除PD-1的同时引入CAR基因（且该过程不需要慢病毒载体），即PD-1定点整合型CD19-CAR-T细胞治疗（PD-1-CD19-CAR-T）。PD-1-CD19-CAR-T具有对CD19-B细胞（PD-1高表达）肿瘤良好的杀伤效果。目前，黄河教授团队的相关研究共入组8例患者，ORR为100%，CR率为87.5%（7/8），无≥3级CRS发生。黄河教授表示该技术是全球首次利用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T细胞PD-1基因进行特异性切割并同时导入靶向CD19的CAR元件，制备PD-1定点整合的靶向CD-19-CAR-T细胞。目前，更大规模的临床研究正在进行中。

自体造血干细胞移植（ASCT）是淋巴瘤治疗中非常重要的手段之一，黄河教授表示，ASCT中的预处理化疗药物可诱导免疫原性细胞凋亡和肿瘤细胞凋亡、使CD4+/CD8+ T细胞比例重建、改善抑制性的肿瘤微环境，有利于淋巴瘤患者体内微环境改善，提高CAR-T细胞治疗的疗效。黄河教授随后介绍了几项ASCT联合CAR-T细胞治疗的研究。

基于对ASCT和CAR-T细胞两种治疗方式的协同探索，周剑峰教授团队开展了一项单中心、单臂研究，探索ASCT联合CAR-T细胞治疗复发/难治性B淋巴细胞肿瘤的协同疗效，结果显示，中位随访13.8个月，ORR为90.5%，CR率为81%。另一项来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的研究显示，ASCT序贯CAR-T细胞治疗15例患者的2年PFS率为30%，但需要注意的是，重度神经毒性的发生率为67%。此外上海长海医院杨建民教授团队研究的14例患者数据显示，ASCT后进行CAR-T细胞治疗，患者的6个月PFS率为64.29%，1年OS率为65.48%。黄河教授表示，仍需要进行更多的临床研究对此方案进行探索。

在报告的最后黄河教授总结道，目前，CAR-T细胞治疗淋巴瘤的CR率还有待提高，明确相关机制有助于提高疗效和开发新型治疗策略。其中，新型CAR-T细胞治疗如双靶点、新型共刺激分子等对提高疗效具有潜在价值。最后黄河教授表示期望更多基础和临床研究者共同努力，提高CAR-T细胞治疗淋巴瘤的疗效，减少毒副反应。

 

 

 

 

 

 

黄河 教授

• 教授、主任医师、博士生导师

• 浙江大学求是特聘教授，浙江大学医学院附属第一医院院长，浙江大学医学院副院长

• 浙江大学血液病研究所所长

• 浙江大学医学院附属第一医院血液骨髓移植中心主任

• 中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长

• 中华骨髓库专家委员会副主任委员

• 浙江省医学会血液学专业委员会主任委员

• 浙江省抗癌协会血液学专业委员会主任委员

• 亚太血液造血干细胞移植学会常委