人物专访

李恩孝:驱动溶瘤病毒远征肿瘤治疗

字号+ 作者: 医脉通 来源:医脉通肿瘤科 2021-12-10 我要评论

医脉通特邀西安交通大学第一附属医院肿瘤内科李恩孝教授为我们介绍溶瘤病毒的临床应用与治疗瓶颈。

 

引言

溶瘤病毒凭借其独特的优势成为肿瘤免疫疗法中冉冉上升的新星,尤其在联合治疗中表现出良好的协同增效作用。但溶瘤病毒的发展与应用仍面临着一些挑战。医脉通特邀西安交通大学第一附属医院肿瘤内科李恩孝教授为我们介绍溶瘤病毒的临床应用与治疗瓶颈。

 

专家简介:李恩孝教授

 
  • 西安交通大学第一附属医院肿瘤内科主任

  • 主任医师,教授,医学博士,博士研究生导师

  • 陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委

  • CSCO理事

  • CSCO胰腺癌专业委员会委员、 GP-NET专委会常委

  • CSCO胆道肿瘤专委会副主委、中西医结合专委会常委

  • 国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员

  • 中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

  • 中国抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委

  • 中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委

  • 中国医疗保健国际交流促进会第二届NET常委

  • 西安市抗癌学会会长

  • 《现代肿瘤医学》编委

 

免疫敏感性

免疫治疗中的“冰与火之歌”

 

欣欣向荣的免疫疗法在多个瘤种的治疗中取得了长足的进步,并深刻地影响了肿瘤治疗的格局,肿瘤患者也从中获得了良好的生存获益。但在临床应用中,部分患者对于程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂这类免疫疗法的敏感性较差,治疗效果不佳。
 
随着多年的研究以及免疫检查点抑制剂的临床应用,肿瘤被大致分为了2类:(1)对免疫检查点抑制剂敏感的“热”肿瘤;(2)从免疫检查点抑制剂治疗初始就不敏感的“冷”肿瘤。李恩孝教授介绍,所谓“冷”肿瘤是指由于肿瘤组织或微环境中的自然杀伤细胞数量有限或功能被肿瘤细胞释放的细胞因子抑制,无法通过免疫疗法“开启”杀伤作用的一类肿瘤。此外,在“热”肿瘤中,也并非所有的T细胞都可以发挥杀伤作用。
 
如何改变这一现状呢?多年的临床应用与基础研究表明,改变肿瘤微环境是一种行之有效的方法。李恩孝教授指出,肿瘤微环境的改变可以从两方面着手:(1)改变免疫检查点抑制剂进入肿瘤组织的途径,例如通过静脉输注免疫检查点抑制剂,增加肿瘤微环境中免疫检查点抑制剂的剂量;(2)激活或增加肿瘤微环境中的T细胞,并激发它的肿瘤杀伤作用。

 

溶瘤病毒

联合治疗中的“黄金拍档”

 

什么是溶瘤病毒?李恩孝教授介绍,溶瘤病毒是一种经过基因工程技术改造,并通过肿瘤局部或组织内注射,杀伤肿瘤细胞而不损伤正常细胞的病毒。溶瘤病毒可通过多种机制发挥抗肿瘤作用:(1)溶瘤作用:溶瘤病毒可通过在肿瘤组织内复制、增殖,导致肿瘤细胞的溶解、坏死;(2)抗血管生成:现有的研究表明,溶瘤病毒与抗血管生成相关;(3)激发抗肿瘤免疫反应:肿瘤细胞的溶解、坏死会导致肿瘤细胞的破裂,释放大量的肿瘤相关抗原,并促进自然杀伤T细胞对肿瘤细胞的识别,从而发挥肿瘤杀伤作用。
 
有研究表明,溶瘤病毒与化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗相结合,可以提高原有药物的疗效。以我国唯一上市的溶瘤病毒——重组人5型腺病毒(安柯瑞®)为例,在鼻咽癌研究中,重组人5型腺病毒联合化疗治疗鼻咽癌的临床有效率(完全缓解率和部分缓解率)达到了72.7%,单纯化疗组仅为40.4%。在多浆膜腔积液、肝癌、宫颈癌、黑色素瘤等领域,重组人5型腺病毒单药应用或联合治疗均表现出良好的疗效。
 
此外,在上海市第十人民医院许青教授团队的研究中,观察到了重组人5型腺病毒单药应用能够产生远端效应的现象。因此,李恩孝教授认为,应进行更深入的基础研究,了解局部注射重组人5型腺病毒能否调动全身免疫反应,增加远隔部位肿瘤病灶淋巴细胞或T杀伤细胞的浸润,探索重组人5型腺病毒联合免疫检查点抑制剂联合用药的疗效与安全性。

 

安全性

肿瘤治疗中的“焦点人物”

 

溶瘤病毒的安全性是人们关注的焦点之一。以重组人5型腺病毒为例,它是以5型腺病毒为载体,因此人们会关注它是否可引起病毒相关感染事件。这种忧虑是源自人们对5型腺病毒的了解不足。
 
李恩孝教授表示,腺病毒之所以被用作载体,是因为其整合性强,容量大(即可通过基因改造携带更多的基因),安全性高。以重组人5型腺病毒为例,它经由基因工程技术改构而来,仅感染pRb或者p53信号通路异常的肿瘤细胞,而不影响人体正常细胞,因此它的安全性是毋庸置疑的。
 
《溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识(2021年版)》(以下简称《共识》)是全球首个针对溶瘤病毒的专家共识,其涵盖了适应证、剂量用法、慎用或者禁忌证的患者等多方面内容,并在安全性方面做出了充分的评估。李恩孝教授指出,现有的循证医学证据以及多年的临床应用经验表明,溶瘤病毒的不良反应多以流感样症状为主,且可防、可控。建议在治疗的同时给予患者非甾体类解热镇痛药或大量地饮水、休息。
 
溶瘤病毒的长期不良反应同样也是关注的焦点。截至目前,尚未发现患者出现长期不良反应。T-VEC的临床研究表明,虽然其具有嗜肝性,但目前尚未发现明显的肝功能损害表现。对于重组人5型腺病毒,期待今后有更多单臂或随机对照临床研究的开展,从而进一步评估其不良反应。

 

探索与分享

临床应用瓶颈的“解决之道”

 

新事物的应用及推广都可能会面临一些瓶颈。给药途径、用药剂量以及在空腔器官肿瘤中的应用风险成为了溶瘤病毒应用路上的三道“坎”。

 

  • 给药途径:瘤内注射是最常见的溶瘤病毒给药途径,但其操作复杂。而静脉注射的循证医学证据较少,且抗体中和以及内皮系统对溶瘤病毒的清除使其在肿瘤组织中较难达到有效浓度。李恩孝教授表示,动脉给药可有效避免机体免疫细胞对溶瘤腺病毒的清除,是一种值得探索且有效的给药途径。
 
  • 用药剂量:目前,《共识》推荐的方法是通过肿瘤最大径计算溶瘤病毒的用药剂量,但这种方法在临床应用中存在局限,如难以计算脏器深在部位的转移病灶所需剂量。
 
  • 在空腔器官肿瘤中的应用风险:在空腔器官肿瘤(如肺癌、胰腺癌、消化道肿瘤)中应用溶瘤病毒,可能存在因肿瘤缩瘤太快而导致穿孔等风险。

 

李恩孝教授表示,由于缺乏良好的循证医学证据支持,《共识》尚无法阐明这些问题的“解决之道”,但可通过从事肿瘤治疗的专家在临床实践中的摸索、探讨以及经验分享使《共识》更加完善,并给予临床医师帮助。

 

 
 
 
我淘健康打造家门口的“会客厅”
 
京智康+健康社区引领家庭医疗生态
 
我淘健康构建“互联网+健康社区”服务新生态

 

 

转载请注明出处。

1.本站遵循行业规范,任何转载的稿件都会明确标注作者和来源;
2.作者投稿可能会经我们编辑修改或补充;
3.本站的原创文章,请转载时务必注明文章作者和来源,不尊重原创的行为我们将追究责任。
4.本站转载文章仅作行业分享,版权归原作者,如有侵权请联系(cccrea_service@wotaotao.com),我们会在第一时间删除;

相关文章