NKTCL是一类与EB病毒感染密切相关的肿瘤。EB病毒感染导致PD-L1表达增高，这就是PD-1抑制剂作用的基础。香港一项7例PD-1抑制剂治疗NKTCL的研究，有效率达100%，而我们报道的7例使用PD-1抑制剂治疗的NKTCL患者，有效率仅有50%。后续7项PD-1抑制剂治疗NKTCL的研究证明了，PD-1抑制剂治疗NKTCL的有效率平均为50%左右，完全缓解（CR）率达20%-30%。这说明单独PD-1抑制剂治疗NKTCL有效，但有效率不高。有作者对此进行探讨，表示PD-L1虽然表达，但受多种因素的影响，如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定分布（MSI）、肿瘤微环境、机体内免疫状况等。所以单独依据PD-L1的表达不一定获得较好的疗效。

在PD-1抑制剂刚上市时，我们有一例使用PD-1抑制剂治疗的患者，结果令人鼓舞。在经历一、二、三线治疗失败之后，患者全身皮肤出现大量结节，化疗后结节坏死，坏死结痂的下方出现了一些耐药的肿瘤细胞，仅靠化疗无法脱落。使用PD-1抑制剂后，坏死结痂完整脱落。目前患者的状况很好，但正如刚才所说，PD-1抑制剂治疗NKTCL的有效率在50%左右，CR率在20%-30%，还是不尽如人意。

除作用机制以外，目前还有使用PD-1抑制剂进行联合治疗的探索。例如黄慧强教授应用PD-1抑制剂与表观遗传学药物西达本胺联合用药，发现PD-1抑制剂协同增效西达本胺。目前临床上使用PD-1抑制剂+西达本胺联合治疗的复发难治NKTCL（R/R NKTCL）患者显示出协同增效作用。

但是PD-1抑制剂和西达本胺起效缓慢，R/R NKTCL作为一类高侵袭性的肿瘤，有时发展速度非常快，可能在药物发挥疗效之前，患者的病情已迅速发展或死亡了。所以，我们考虑在这两种药物的基础上，在应用一些发挥作用较快的药物，如依托泊苷（VP-16）、来那度胺。VP-16还作用于巨噬细胞，能够治疗和预防噬血细胞综合征。来那度胺具有调节免疫、调适肿瘤微循环、促进肿瘤细胞凋亡的作用。这四种药物相辅相成，起到协同抗R/R NKTCL的作用。所以，我们去年在全国启动了一项前瞻性多中心的Ⅱ期试验^[1]，证明了PD-1抑制剂联合西达本胺、来那度胺、VP-16方案在R/R NKTCL首次治疗中有非常高的反应率，不良反应安全可控。这项研究在今年ASH会议上也进行了壁报展示。

一项是有关VP-16和西达本胺联合用药的研究^[2]。西达本胺是表观遗传学药物，对T细胞和NK细胞有作用。VP-16能够预防和治疗NKTCL相关的噬血细胞综合征。我们首先做了临床研究，再进行基础实验，研究结果证明了西达本胺和VP-16对NKTCL细胞均有剂量和时间依赖性抑制作用，而且两者联合具有协同作用。西达本胺和VP-16联合用药可引起DNA损伤，细胞周期G2/M期阻滞，线粒体膜电位下降，表观遗传修饰恢复，促进凋亡细胞死亡，抑制NKTCL的体内生长。此项研究的结果在今年ASH会议上进行了展示。

另一项是关于苯达莫司汀^[3]的研究。苯达莫司汀作为一种双功能烷基化疗药物，这些年在治疗B细胞淋巴瘤上取得非常好的疗效，但在NKTCL上使用较少，报道也少。我们使用苯达莫司汀治疗NKTCL患者，通过细胞凋亡、细胞生长等结果研究苯达莫司汀的疗效。研究发现，苯达莫司汀在体外和体内均能显著抑制NKTCL，很有可能是通过激活DDR和抑制STAT3，从而导致NKTCL细胞凋亡和细胞周期阻滞。这只是目前实验室的基础研究，未来开辟PD-1抑制剂新的治疗途径、新的药物联合治疗是我们新的研究方向。