吕镗烽

主任医师，博士生导师

东部战区总医院呼吸科副主任

美国德州理工大学访问学者

TLCR杂志副主编

中华医学会呼吸分会肺癌学组委员

中华医学会呼吸分会慢阻肺联盟委员

CSCO临床数据专业委员会委员

中国肺癌防治联盟预防委员会委员

中国肺癌防治联盟青年委员会委员

江苏省医学会呼吸分会委员兼学术秘书

江苏省医师协会呼吸分会委员

江苏省医师协会呼吸分会肺癌学组副组长

江苏研究型医院学会肺结节与肺癌MDT专委会常委

江苏省康复医学会呼吸康复委员会委员

江苏省医学会呼吸分会肺癌学组秘书

肿瘤学年鉴（中文版）秘书                   

吕镗烽教授：肺癌治疗近几年发展迅速。过去，国内非小细胞肺癌（NSCLC）的五年生存率仅有5%左右。如今，最新的数据显示，我国NSCLC的五年生存率已突破30%，不可同日而语。尽管国内的五年生存率与国外的仍有一定差距，国外NSCLC靶向治疗的五年生存率可能超过了50%，ALK突变NSCLC患者的生存率则更高，可能在60%~70%，但国内NSCLC五年生存率的大幅提高是不容忽视的。

国内NSCLC五年生存率的提高，主要源于以下四方面：一是国内紧跟国际潮流，国际上的新研究、新进展能快速被获取并在国内普遍推广，无论是新的肺癌靶向药还是PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗药物都是如此。二是国内自身研究水平的不断提高，新药的研发试验、符合国情的本土临床研究等都在如火如荼地开展。三是国家和政府的支持与投入，如新药审批、政府改革、医保政策倾斜等。四是国内早筛的普及和早期诊断率的提高，国人对肺癌的重视程度也逐渐提升。此外，现在正在经历的新冠疫情，也在无意间推动了不少群体做CT筛查，从而大大提高早期肺癌的诊断率。早期诊断对提高肺癌的五年生存率至关重要，其与肺癌五年生存率直接相关。

上述因素对国人肺癌五年生存率的提高都起到了重要的作用，基于此，靶向治疗和免疫治疗将仍是以后的研究重点，近十几年里针对肺癌的靶向药和免疫药有井喷之势，为精准治疗提供了基础，靶向治疗和免疫治疗将是未来精准治疗的主要突破领域。

吕镗烽教授：靶向治疗在国内已有十几年的发展历史，研究学者主要从术前新辅助治疗和术后辅助治疗两个方面进行探索。其中，术前新辅助靶向治疗总体并未取得突破性的结果，研究并未达到主要研究终点。而国内研究学者在术后辅助靶向治疗领域则取得了不错的成果。

对于肺癌患者而言，最大的难题是术后复发，甚至某些ⅠA期、ⅠB期的患者也无法避免。因此，应该重视肺癌患者的术后管理。依照治疗目的，接受术后靶向治疗的患者主要分为两类：一类是术后可根治的，一类是术后延迟复发的。无论是哪种情况，可能都与疾病分期关系密切。

举个例子，吴一龙教授牵头的一项国内重磅临床研究（ADAURA研究），在设计研究的入组条件时，就ⅠB期患者能否入组有过讨论。吴一龙教授的观点是排除ⅠB期入组，主要的依据可能在于ⅠB期的患者理论上是有根治希望的。因此，有根治希望的分期（ⅠB期和ⅠA期）和延迟复发的分期（Ⅱ期和Ⅲ期）应该纳入不同的临床研究里进行探究。但最终由于ⅠB期患者群体数量庞大，若将此类患者排除在术后辅助靶向治疗之外，则在临床伦理上有争议，加之国外坚持纳入ⅠB期患者，因而最终折中方案选择纳入ⅠB期患者，但不作为主要的研究终点。

最终主要终点（Ⅱ期到ⅢA期患者的DFS）和次要终点（ⅠB期患者的DFS）都达到了统计学要求。Ⅱ期以后的患者进行术后辅助治疗是毫无争议的，但次要终点的结果仍然存在争议，庞大的ⅠB期人群中，到底什么样的人适合术后辅助靶向治疗？在OS数据尚未公布的情况下，很难做进一步的判断，因此，针对不同分期肺癌患者，术后辅助靶向治疗是否适用，未来还需进一步探索。

吕镗烽教授：对于驱动基因阴性NSCLC患者的免疫治疗，专家学者们也围绕术前的新辅助免疫治疗和术后的辅助免疫治疗展开了探索。今年的CheckMate-816和IMpower010两个重磅临床研究结果正在改写临床指南。但什么样的患者适合新辅助免疫治疗或辅助免疫治疗同样存在争议，尤其是对于ⅠB期患者而言。正如此次大会报告里吴一龙教授所提到的：如何将新辅助免疫治疗与辅助免疫治疗结合在一起以改变临床实践？这可能是明年的研究热点。

早期NSCLC患者理论上有根治的希望，此类患者从辅助免疫治疗中的获益可能较少。但ⅢA期患者理论上根治的希望渺茫，因此辅助免疫治疗可能是此类患者十分不错的选择。

整体而言，针对不同分期的患者，需要不同的临床数据来指导治疗。对于分期较晚的患者，临床上较为支持进行新辅助免疫治疗。但对于分期较早的患者，需要利用生物标志物（Biomarker）、ctDNA检测等来判断肿瘤负荷情况，从而决定是否进行免疫治疗。目前，新辅助和辅助免疫治疗相关的研究已经获得部分数据，但仍缺少最终的OS数据，因此，还有很多可探索的空间。同时，由于免疫治疗本身是非常复杂的动态变化过程，比较恒定的生物标志物、免疫微环境的变化等多方面都是亟待突破的难点。目前这方面的探索不少，多数是回顾性的临床研究，如果能合力进行多中心的回顾临床研究，对临床决策相信会有更好的指导意义。

吕镗烽教授：对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，化疗仍发挥着十分重要的作用。过去化疗是一种杀伤肿瘤细胞的治疗手段，而如今的化疗更多的是免疫佐剂，即化疗与免疫治疗有非常好的协同作用。但化疗的剂量和疗程仍是值得深入探索的问题。用多少剂量化疗药物才能最大程度发挥二者的协同作用？用药多长时间不至于发挥抑制的反作用效果？围绕这两个问题，研究人员展开了探索。

我们团队最近发表了一篇关于化疗和免疫治疗协同作用的文章，研究发现小剂量、短疗程的化疗与PD-1抑制剂有很好的协同作用。此外，CheckMate-9LA研究结果也相似，其采用双免治疗加两个疗程的化疗，也取得十分不错的结果。

目前，我们团队针对化疗和免疫疗法协同作用的研究仍在持续进行中，目前探索的是两个疗程、三个疗程、四个疗程的化疗对免疫治疗的影响，研究不同疗程的化疗方案与免疫治疗联合，到底是协同作用还是抑制作用。众所周知，随着化疗时间周期的延长，会导致T细胞功能的下降，包括Treg细胞上升。此时，化疗与免疫治疗非但不起协同作用，反而导致免疫功能的下降。

因此，围绕化疗的治疗时间窗非常关键，如果化疗联合PD-1抑制剂治疗出现抑制作用，则果断停止化疗，如果表现为协同作用则继续使用化疗。此研究通过血液中的标志物（Biomarker）来鉴别是协同还是抑制作用。目前该临床研究正在由我的博士生开展，研究发现多数患者在三个疗程和四个疗程的时候出现免疫抑制作用，但停止化疗后，继续采用以免疫治疗为主的其它治疗方案，仍能取得十分好的疗效。

尽管指南推荐四到六个化疗疗程加PD-1免疫治疗，但更深入探索发现，化疗与免疫治疗起协同作用的关键是其对免疫状态的监控。当然，二线以后的化疗与免疫治疗的联合也能更灵活：可能二线以后使用更小剂量的化疗药；化疗也不一定采取与铂联合的方案，特别是针对腺癌患者可以采用单药化疗联合免疫治疗方案，例如采用小剂量的培美曲塞或者小剂量的白蛋白紫杉醇。

总体来讲，目前培美曲塞的副作用较小，白蛋白紫杉醇也是免疫佐剂。小剂量的单药化疗联合免疫治疗或抗血管治疗，对免疫耐药也具有十分好的逆转作用。免疫耐药机制非常复杂，临床上一般建议患者进行二次活检，对免疫微环境、整体的免疫状态进行评估，找出免疫耐药的原因。对于孤立性的免疫耐药，多数以寡转移为主的患者接受放疗联合免疫治疗后疗效也较好。但对于全身进展、爆发进展的病人，我们需要找到进展的原因，此时化疗仍是举足轻重的。总体上二、三线治疗以后的病人体力状况下降，此时化疗十分重要，面对单药化疗、单药化疗联合免疫治疗或抗血管治疗等繁多的治疗方案，临床实践应该何种时机选取何种治疗方案、药物剂量又该如何考量，都因人而异，但目前尚无指南提供详细指导，此时则可以通过多学科诊疗（MDT）对患者的情况进行综合评估，采取针对性的治疗措施，以求让患者获益更多。

吕镗烽教授：肺癌的治疗需要多学科参与，如前所述中国的NSCLC五年生存率低于欧美国家，这与规范化诊疗的推广关系密切。我国的规范化诊疗，包括患者的全程管理，还存在很多待解决的问题。

第一，医保难题。在国外，某种药物一旦纳入指南（例如NCCN）推荐，此药很快便会被纳入医保范畴，保证患者在后续治疗中不会有太多经济上的顾虑。但在我国，由于国情差异、地区差异、药物纳入医保后执行的问题等等，造成药物不能第一时间纳入医保。医保政策、患者的经济状况、医保报销的比例等都会对患者的治疗选择产生影响，一定程度上也影响了最终的治疗结果。如果我国也能采取指南推荐的药物同步纳入医保报销的政策，想必对我国肺癌五年生存率的提高大有裨益。

第二，不同层级医院对规范化诊疗的认知有差异。我国的医院有很多级别，包括二级医院、三级医院等。不同层级的医院实力差距也较大，包括人员的配备、医生的诊疗水平、MDT团队整体的诊治水平等。如前所述，我国NSCLC五年生存率约30%，30%实际上是全国的平均水平，对于某些重视规范化诊疗的医院而言是高于这个水平的。我们也做过这方面的统计，包括单中心的或三甲医院的多中心的临床研究，统计结果显示五年生存率是高于30%的。但在医疗条件较差、没有专业人员配备、MDT待规范化的医院里，数据则可能会低于30%。

为了缩小医院之间对规范化诊疗的认知差异，则需要进行规范化诊疗的培训。目前，我国也十分重视这方面的工作，CSCO、国家医学会、医师协会、抗癌协会等都会开展指南巡讲活动，从而在基层单位也实现学术活动的覆盖，提高基层医生的规范化诊疗意识，这将有助于我国整体医疗水平的提高。

此外，在一些医疗发达的国家，肺癌专科医生是要求持有上岗证的，经过层层考核认定具有诊治肺癌的水平以后才能被授予相关证书，才能进行肺癌的临床诊治工作。但我国由于各种原因导致有的地区医疗资源匮乏，若要求专科培训，则从事此项工作的人员则会更少，这也是一大难题。

当然，目前我国政府对规范化诊疗的培训，包括专科医生考核制度、相关资格证的颁发等，都十分地重视，希望得益于此，我国规范化诊疗水平能够进一步提高，惠及更多肺癌患者。
 

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