王宝成教授：肿瘤免疫治疗经历了一百多年的发展，可以说历经坎坷，甚至一度徘徊不前。但近二三十年来，肿瘤免疫治疗取得了飞速的发展，有望成为治愈肿瘤的重要武器。肿瘤免疫治疗大致可以分为以下几个阶段：

第一个阶段是探索期。Coley毒素的发现代表着免疫治疗恶性肿瘤的开端。1866年，德国外科医生Wilhelm Busch发现肉瘤患者感染丹毒后，肿瘤意外消退。随后，纽约的外科医生Coley观察到了多例肿瘤患者急性细菌感染后肿瘤消退的案例，这个发现激发了 Coley 终其一生用细菌过滤物所进行的临床试验。Coley 用已死的脓链球菌与粘质沙雷氏菌过滤混合物来治疗肿瘤，这种混合菌苗被称之为“Coley毒素”。在几例患者身上， Coley 取得了成功（20%）。但由于 Coley 毒素的毒性反应太大（主要是高热），这种治疗方法渐渐淡出人们的视线。但Coley 的贡献是里程碑性的，因此也被载入史册。

第二个阶段是改构发展期，免疫治疗聚焦于在瘤内和体内注射改构的细菌产物或提取物，如卡介苗和短小棒状杆菌等，以增强机体非特异性免疫。这种方法的毒性反应明显减小，但疗效一般。

第三个阶段是细胞因子调控期，研究人员发现基因重组技术可促使细胞产生大量细胞因子，可用于肿瘤治疗，如重组IFN-α、IL-2、TNF等。

第四个阶段是爆发期。这个阶段有两个方面的重要突破，其一是免疫检查点的发现。美国、日本科学家先后发现了免疫检查点分子：细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、细胞程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)，揭示了免疫负向调控机制，促进了当前免疫检查点抑制剂的广泛应用。因此，主要发现者——美国的艾利森教授以及日本的本庶佑教授获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。

另一方面的突破是开发了嵌合抗原受体T细胞技术 （CAR-T）以及其他嵌合抗原受体免疫细胞技术 （CAR-NK等）。 从20世纪末到现在，重组细胞因子、单克隆抗体技术、免疫细胞治疗、肿瘤疫苗、溶瘤病毒、免疫检查点抑制剂等的临床应用，极大地改善了肿瘤患者的临床获益，使肿瘤免疫治疗进入全面发展阶段。

王宝成教授：肿瘤细胞十分狡猾，会通过各种方法来逃避机体免疫系统的识别或攻击，我们称之为“免疫逃逸”。机体的抗肿瘤免疫反应，大致由7个阶段组成：坏死肿瘤细胞释放抗原、抗原的捕获、加工与提呈、抗原识别与T细胞激活、T细胞增殖与迁移、免疫细胞浸润、再识别与肿瘤杀伤等。这7个步骤的任意一个环节掉链子，都会造成肿瘤免疫逃逸，比如：肿瘤通过特定抗原缺乏或改变，让免疫细胞无法识别；肿瘤细胞通过阻止免疫细胞的浸润使肿瘤外周的免疫细胞数量明显减少而形成局部的免疫“荒漠”；肿瘤细胞还可以上调免疫检查点分子的表达，如PD-1和PD-L1，严重抑制T细胞功能，使T细胞失去杀伤肿瘤的能力等等。

健全的免疫系统，对免疫细胞的调控处于激活和抑制的平衡状态，过强则免疫细胞会攻击自身组织，产生自身免疫性疾病，过弱则导致肿瘤的发生。

当一个人体内被检测到有肿瘤细胞甚至肿瘤包块时，说明肿瘤细胞已经逃脱了免疫系统的监视。这时，机体需要重新启动免疫系统来控制恶性肿瘤。

免疫治疗抗肿瘤有效的基本原理是：既然患者机体的免疫检查点过表达，形成了免疫抑制，如同汽车被踩了刹车。那么注射免疫检查点抑制剂，就会使抑制剂与免疫检查点相结合，从而去除了抑制因素，如同给汽车松开了刹车。目前研究最为深入的免疫检查点为PD-1/ PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3和TIGIT。此外，肿瘤免疫治疗还包括CAR-T、肿瘤疫苗、溶瘤病毒等，这些免疫疗法逐渐成为近年来的研究热点。

王宝成教授：溶瘤病毒是一类天然的或经过基因改造的病毒，可以选择性地感染肿瘤细胞，不感染正常细胞，在其内大量复制并最终裂解肿瘤细胞，同时会大量释放肿瘤抗原，改善肿瘤微环境。目前开发用于肿瘤治疗的溶瘤病毒类药物已有数十种，最常用的有五类：腺病毒、Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）、呼肠孤病毒、牛痘病毒和新城疫病毒。其中有两种溶瘤病毒类已作为药物完成了Ⅲ期临床研究并获批上市，分别为H101（重组人5型腺病毒，安柯瑞®）和T-VEC（HSV-1）。

目前认为，溶瘤病毒主要通过四种作用机制发挥抗肿瘤活性：第一个是溶瘤作用，溶瘤病毒可在肿瘤细胞内进行特异性的、大量的复制，这主要是由于肿瘤的特异性畸变导致细胞信号转导通路不能识别和阻断病毒复制，同时肿瘤细胞干扰素生成缺陷，不能调控病毒防御系统，造成肿瘤细胞最终裂解。

第二个是肿瘤细胞裂解后，释放大量抗原物质，激发抗肿瘤免疫反应，并通过诱导趋化，使“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。第三个是抗血管生成，溶瘤病毒可感染和破坏肿瘤血管系统，诱导中性粒细胞内流，导致血管塌陷和肿瘤细胞死亡。第四个是通过对病毒和病毒携带基因的改造，进一步增强溶瘤作用。应用于临床试验的溶瘤病毒多经过基因改造，GM-CSF是最常用的插入基因。

与传统免疫疗法相比，溶瘤病毒药物具有靶向性好、不良反应小、抗肿瘤途径多（如溶瘤作用、抗血管生成、激发抗肿瘤免疫反应、通过基因改造增强溶瘤）、不易产生耐药性等优势。并且，溶瘤病毒药物与化疗、放疗、免疫疗法联合都具有协同作用。

王宝成教授：H101是全球首个、我国唯一上市的溶瘤病毒类抗肿瘤药。早期研究表明，H101单药治疗恶性肿瘤具有一定的疗效，且患者耐受性良好。多项研究显示，H101可为鼻咽癌、肝细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等肿瘤患者带来临床获益。

中国一项多中心的Ⅲ期临床研究，对瘤内注射H101联合化疗与单纯化疗的治疗效果及不良反应进行了比较。结果显示，H101联合化疗的完全缓解（CR）率和部分缓解（PR）率（CR+PR为有效）显著高于单纯化疗组（72.7% vs 40.4%），从受试者全身疗效看，联合组的有效率同样显著高于单纯化疗组（71.2% vs 35.1%）。

在中晚期肝细胞癌患者中，相较于TACE单用，H101联合TACE可显著延长患者总生存期（OS）（12.8个月vs 11.6个月，P=0.046）和无进展生存期（PFS）（10.49个月 vs 9.72个月，P=0.044），提高患者CR率（14.8% vs 28.7%，P=0.017）并降低疾病进展（PD）率（25.0% vs 12.6%，P=0.011）。此外，H101还可单药或联合重组人白介素-2改善肺癌恶性胸腹水，有效率分别达到69.23%和88.9%。

溶瘤病毒作为一种新兴的肿瘤免疫疗法，目前已被中国及多个欧美国家的监管机构批准使用。大量临床研究证实，溶瘤病毒疗法临床安全性良好，并可产生较为持久的反应。溶瘤病毒不仅可以和免疫治疗联用，还可与化疗、放疗、靶向治疗或手术联合使用，以发挥这些疗法的最大潜力。由于溶瘤病毒生物学的复杂性、细胞因子的多样性和肿瘤治疗的艰巨性，其治疗肿瘤的新时代还处在黎明期。但毫无疑问，溶瘤病毒的前方充满光明和机遇。

随着对溶瘤病毒的不断了解，我们将来或许可以通过基因重组改造、细胞因子加载、细胞载体包装等手段对其进行优化，使其更大程度地发挥杀伤肿瘤作用。相信随着未来研究的进展，研究者会开发出更有效安全的溶瘤病毒，使更多的肿瘤患者能够从中获益。