“食管癌文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。近期，一项由中国专家开展的评估食管癌术后复发的研究发布于Ther Adv Med Oncol，该研究成功建立了预测食管癌术后复发模型和指导治疗模型；而另一项发表于Radiat Oncol J的研究，探讨了超分割放射治疗用于复发性食管癌再放射治疗的有效性和安全性；第三项研究则为日本研究者开展的JCOG1109 NExT 研究，该研究比较了两药化疗、三药化疗和放化疗作为局部晚期食管癌新辅助治疗的疗效和安全性。那么，这些研究的结果如何？又具有怎样的临床意义？【肿瘤资讯】有幸邀请到四川省肿瘤医院王奇峰教授就本期分享的研究进行了精彩解读与点评，现整理如下，以飨读者。
四川省肿瘤医院放疗胸二病区主任
四川省学术技术后备人才/海外高层次留学人才
美国德州大学MD安德森癌症中心 访问学者
中华放射肿瘤治疗学委员会十届青委 副组长
中国医药教育协会放射治疗专业委员会 副主任委员
西部放射治疗协会胸部治疗专业委员会 副主任委员
CSGOR中国食管癌康复专家委员会 副主任委员
四川省医学会放射治疗分会青委会 副主任委员
四川省医师协会肿瘤医师分会青委会 副主任委员
西部放射治疗协会青委会 常务委员
四川省抗癌协会肺癌专业委员会 常务委员
文献1：利用竞争风险列线图评估食管癌术后复发风险并筛选术后化疗获益人群的研究
背景：需要可靠的模型评估胸段食管鳞癌（TESCC）患者术后复发风险以及术后放疗（PORT）的获益。
方法：本研究回顾性分析了3652例接受根治性食管切除术后行或未行术后放疗的ⅠB～ⅣA期TESCC患者。选择一个机构的病例（n=1620）作为训练队列，通过竞争风险回归模型确定与局域复发（LRR）相关的独立危险因素并用于建立预测列线图，并通过外部队列进行验证（n=1048）。通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估模型的辨别性能。采用基于LRR列线图累积点得分的决策树分析进行风险分层。通过逆概率处理加权平衡各治疗组之间的特征基线后，对各危险组中PORT的效果进行评估。
结果：性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤分期和N分期为LRR发生的独立危险因素，并将其加入至列线图中。训练队列和验证队列的AUC值分别为0.638和0.706。确立了低危、中危、高危三个风险组。对于中危和高危组患者，PORT显著提高了5年生存率，分别提高10.2%和9.4%（P＜0.05）。尽管PORT与低危组LRR发生率降低显著相关，但OS率未改善。
结论：列线图可以有效评估个体LRR的发生风险，高度推荐中危组和高危组患者行术后放疗。
图1. 从训练队列开发的局域复发列线图
图2. （a) 根据训练队列列线图，1年、2年和3年发生LRR的受试者ROC曲线。AUC: 蓝线(1年)，黄线(2年)，灰线(3年)。（b）根据验证队列列线图, 1年、2年和3年发生LRR的ROC曲线。AUC: 蓝线(1年)，黄线(2年)，灰线(3年)。(c)根据训练队列的列线图预测3年发生LRR的校正图。(d)根据验证队列的列线图预测3年发生LRR的校正图。
图3. (a) 根据列线图评分对术后未放疗患者LRR的影响的决策树分析。(b) 累积死亡率。(c) 累积LRR发生率和远处转移(DM)发生率。(d) 累积远处转移发生率
图4. 累积LRR率，DM率和OS率低危组（a～c）、中危组（d～f）、高危组（g～i）；S：手术；PORT：术后放射治疗
王奇峰教授点评：
该研究是一项评价食管癌复发模式的大样本研究，其通过收集中国医学科学院肿瘤医院和福建省肿瘤医院的食管癌手术数据和术后放疗的数据，成功建立了预测复发模型和指导治疗模型。研究发现，对于中高危患者，复发风险显著上升，可考虑行局部放疗来进一步提高疗效。但是本文也有一些值得进一步探讨之处。首先，目前术后放化疗在临床应用较少，局部晚期可切除的患者目前标准治疗是术前新辅助放化疗，现阶段研究较多的亦是术前新辅助化疗加免疫治疗。因此，未来该模型是否能指导术前治疗，还需进一步分析。其次，验证组使用的数据为10年前的数据，虽然也具有一定代表性，但目前放疗技术和外科治疗技术均有很大进步，所以尚需进一步验证。此外，对于中高危患者的术前治疗是否可以带来获益也值得进一步探讨。
文献2：复发性食管癌的再放射治疗——超分割放射治疗
目的：对于有放疗史的复发性食管癌患者，再放射治疗可作为一种治疗选择，但有发生严重远期不良反应的风险。本研究主要探讨超分割放射治疗用于再放射治疗的有效性和安全性。
材料和方法：本研究回顾性纳入26例接受超分割放射治疗（每日两次，放射剂量1.2Gy/次）的复发性食管癌患者。观察再次放疗后总生存期及远期不良反应发生情况。
结果：26例患者中，21例（81%）接受了以根治为目的的再次放疗，21例（81%）接受了同步化疗。中位再放射剂量为60Gy/50次，25个治疗日；2Gy/次生物等效剂量的中位累积剂量为85.4Gy，α/β值为3。两次放疗的中位间隔时间为21.0个月。中位总生存期（OS）为15.8个月，1年和3年的OS率分别为64.3%和28.3%。更高剂量的再放射和同期化疗显著提高了生存期（P＜0.001；P=0.019）。5例（19.2%）患者发生≥3级（CTCAE分级）的严重远期不良反应，其中2例（7.7%）发生5级远期不良反应。
结论：大剂量超分割再放射治疗和/或同期化疗可能改善预后，且远期严重不良反应发生率与既往报道相比并不高。
表1. OS的单变量分析
EQD2：以α/β值为3计算2Gy等效剂量
a) Wilcoxon检验 *P＜0.05
图1. OS曲线。(A) 所有患者, (B) 再放疗剂量, (C)同步放化疗。采用Kaplan-Meyer方法绘制生存曲线，采用Wilcoxon检验评估组间差异
图2. CTCAE 3级或以上远期累积严重不良反应发生率。(A) 所有患者; (B) EQD2总放射剂量; (C) 再放疗部位。采用Wilcoxon检验评估组间差异CTCAE：通用不良反应事件术语标准；EQD2：以α/β值为3计算2 Gy等效剂量。
表2. 发生CTCAE 3级或以上远期不良反应的患者
CTCAE: 通用不良反应事件术语标准; RT放疗; LN: 淋巴结
王奇峰教授点评：
专家点评：现代放疗技术的应用使得食管癌患者的生存时间有了显著提高，特别是免疫治疗时代的到来，食管癌的治疗效果得到进一步提升。该研究是一项回顾性研究，探讨了对于局部复发的食管癌在原来照射过的部位行超分割治疗的安全性和有效性，研究提示，对于食管穿孔和食管大出血风险高的患者应谨慎使用该种治疗模式。此外，对于局部复发的患者也应进行多科学讨论，合理安排多种治疗手段包括手术、放疗、化疗和免疫治疗。
文献3：JCOG1109 NExT 研究：一项对比两种化疗方案和放化疗方案作为局部晚期食管癌新辅助治疗的随机对照Ⅲ期试验
研究目的：JCOG 1109“NExT” 是日本研究者开展的一项三臂Ⅲ期临床试验，旨在探索食管癌的新辅助治疗中，多西他赛+氟尿嘧啶+顺铂（DCF）方案及氟尿嘧啶+顺铂（CF）同步放疗方案（CF-RT）对比CF方案在总生存时间（OS）方面是否具有优效性。
研究结论：①在局部晚期食管鳞癌（ESCC）患者中，对比新辅助CF方案，新辅助DCF方案3周期可显著提高OS，且安全性可控；但新辅助CF+RT方案与新辅助CF对比，OS结果无统计学差异。②DCF方案可能成为ESCC新辅助治疗的新标准治疗方案。
王奇峰教授点评：
JCOG 1109是一项经过长达10年之久完成的大型Ⅲ期临床研究，回答了食管癌术前化疗在改变方案和剂量强度后能否与目前的标准术前放化疗远期疗效相近的问题。研究证实，三药联合化疗，且化疗周期为3个周期后，达到了研究最初设定的目标。研究中的化疗方案为DCF方案，放化疗方案中为CF方案，这两种方案目前在我国罕用。本人既往参加过三药联合的相关研究，患者耐受性较差，3～4级血液学毒性明显增加。目前临床上对于放化疗期间的化疗方案选择与CROSS研究一致，以铂类加紫杉醇为主，而该研究中为CF方案，对我国的指导价值有限；且该研究中纳入人群仅来自一个国家，而CROSS研究与我国的NEOCRTEC5010研究均提示术前同步放化疗是目前局部晚期可切除食管癌标准治疗首选。近年来，随着免疫治疗的兴起，新辅助化疗加免疫治疗在增加疗效的同时似乎未显著增加综合治疗并发症，更为重要的是，这也唤醒了外科医生进行新辅助治疗的热情。目前已有小样本研究证实，放疗联合免疫治疗可提高病理完全缓解率，值得进一步研究。JCOG 1109研究回答了一个可能看似“过时”的问题，又提出联合包括免疫在内的药物治疗，均应合理配伍，以实现低毒高效，这样才能进一步提高食管癌患者的生存和生活质量。
1. Chang X, Chen J, Zhang W, et al. Recurrence risk stratification based on a competing-risks nomogram to identify patients with esophageal cancer who may benefit from postoperative radiotherapy. Ther Adv Med Oncol. 2021 Dec 20;13:17588359211061948.
2. Takeda K, Matsushita H, Umezawa R, et al. Hyperfractionated radiotherapy for re-irradiation of recurrent esophageal cancer. Radiat Oncol J. 2021 Dec;39（4）:265-269.
3. A randomized controlled phase III trial comparing two chemotherapyregimen and chemoradiotherapy regimen as neoadjuvant treatment for locallyadvanced esophageal cancer, JCOG1109 NExT study.Oral AbstractSession 238，2022ASCO-GI.
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