乳腺癌的治疗经历了从群体到分类，由个体到精准的过程，抗HER2药物的出现显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存，是乳腺癌治疗中一个里程碑式的事件。但现有分子分型中没有对HER2低表达者进行独立区分，且有研究表明化疗基础之上联合曲妥珠单抗并不能改善HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[1]，HER2低表达乳腺癌仍然面临治疗困境。近日，DESTINY-Breast04研究宣布达到主要终点，这意味着ADC类药物T-DXd突破了HER2低表达乳腺癌治疗瓶颈，为HER2低表达乳腺癌患者带来了新的治疗选择。基于此，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士、李逸群博士解析HER2低表达乳腺癌的生物学特征，介绍DESTINY-Breast04研究内容，展望乳腺癌靶向治疗的破局方法。
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
早期乳腺癌：诊断、治疗和随访ESMO临床实践指南（ESMO-EBC指南）执笔专家
北京市乳腺癌协会青年委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
北京中西医慢病防治促进会乳腺癌整合防治青年委员会委员
北京中西医结合学会肿瘤专业委员会青年委员
聚焦乳腺癌治疗新分型——HER2低表达
流行病学数据显示，大约55-60%的乳腺恶性肿瘤存在HER2低表达，根据HR状态进行分层，其中80%为luminal型，15-20%者为TNBC [2,3]。目前对于HRE2低表达者的预后价值尚存争议，有研究表明无论是早期还是晚期的HER2低表达者，其预后均较差[4]。也有研究显示HER2低表达者的预后与HER2-0者相似或略好[5]。
目前临床上仍然把HER2低表达乳腺癌视为HER2阴性，按照HR+/HER2-或TNBC的治疗策略来处理。肿瘤是异质性疾病，近年来随着更多深入研究，人们发现HER2低表达患者的生物学行为和预后与HER2阴性者（IHC HER2-0）存在差别，提示HER2低表达可能是潜在新分型，有必要对此类人群进行区分并采取相应的治疗策略。
本中心牵头开展了一项中国HER2低表达乳腺癌患者的回顾性研究[6]，研究分析了从2005至2015年的1433例HER2阴性转移性乳腺癌患者。在总体人群中，有43.1%（n=618）的HER2低表达患者以及56.9%（n=815）的HER2完全不表达患者。研究结果显示，HER2低表达乳腺癌患者的OS优于 HER2-0者（48.5个月 vs 43.0个月，p=0.004）；多因素分析也显示与HER2-0相比，HER2低表达患者具有生存优势（HR=0.85, 95% CI: 0.73-0.98, p=0.026），提示HER2低表达患者的生物学行为不同于HER2阴性者，尤其是在HR+亚组中。虽然本次回顾性研究具有局限性，但研究结果对建立HER2低表达乳腺癌新的治疗策略仍具有重要参考意义。
图1. HER2阴性患者中不同HR和IHC HER2状态的比例
分型而治，直面HER2低表达靶向治疗挑战
由于传统HER2靶向药物对HER2低表达患者的疗效十分有限，HER2低表达乳腺癌的治疗依然面临挑战。T-DXd也是以HER2为靶点的ADC，其为有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，具有更高的抗肿瘤活性，其“旁观者效应”还能够更有效的克服肿瘤细胞HER2表达的异质性。目前，DESTINY-Breast04研究[7]已经显示T-DXd对HER2低表达者具有卓越的疗效。
DESTINY-Breast04是一项双臂、开放、全球多中心的III期临床研究，探索了T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效及安全性。该研究入组540例（480例HR阳性和60 例HR阴性）HER2 IHC1+或IHC2+/FISH-，未接受过HER2靶向治疗或既往转移阶段接受过1-2线化疗方案或HR+至少接受1种内分泌治疗后进展且不能从进一步内分泌治疗中获益的HER2低表达晚期乳腺癌患者，按照2:1比例随机分为T-DXd（5.4 mg/kg，每3周静脉注射一次）治疗（n=360例）和医生选择的化疗（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白紫杉醇）组（n=180例）。主要研究终点是独立评审委员会（BICR）评估的HR+人群的PFS ,次要研究终点是研究者评估的HR+人群的PFS、OS、ORR、无论HR状态的DoR，以及安全性和耐受性等。研究根据HER2 IHC 1+ vs IHC 2+/FISH-，HR+（既往无CDK4/6i）vs HR+（既往CDK4/6i）vs HR-以及既往化疗线数1 vs 2线进行进一步分层。
图2. DESTINY-Breast04研究设计
2022年2月21日，试验宣布达到主要研究终点[8]，结果显示，与化疗方案相比，无论激素受体（HR）状态（HR 阳性或 HR 阴性），T-DXd在 HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均表现出具有统计学意义和临床意义的显著改善。这一研究结果意味着T-DXd已经突破了HER2靶向治疗的瓶颈，此后HER2低表达患者将摆脱无药可用的困境。
小结
目前，美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会（ASCO/CAP）已经给出了定义HER2低表达乳腺癌这一新亚型的数据依据，2021 CSCO乳腺癌指南更新也已经将IHC2+且FISH阴性或IHC 1+新增定义为HER2低表达。随着新一代抗HER2靶向药物的诞生，T-DXd将重新定义HER2靶向治疗，DESTINY-Breast 04的研究结果也会进一步夯实T-DXd在HER2低表达乳腺患者应用的地位，为HER2低表达患者的治疗提供新的选择，带来新的希望！
1. Fehrenbacher L, Cecchini RS, Geyer CE Jr, et al. NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1+ or 2. J Clin Oncol 2020; 38:444. Front Oncol 2021;11.
2. Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low breast cancer: pathological and clinical landscape. J Clin Oncol 2020.
3. Agostinetto E, Rediti M, Fimereli D, et al. HER2-Low breast Cancer : molecular characteristics. Cancers 2021;1-16.
4. Gilcrease MZ, Woodward WA, Nicolas MM, et al. Even low-level HER2 expression may be associated with worse outcome in node-positive breast cancer. AJ Surg Pathol 2009;33:759-67.
5. Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, et al. Articles Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer : pooled analysis of individual patient data from four prospective , neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol 2021;2045(21):1-11.
6. Yiqun Li , Nilupai Abudureheiyimu , Hongnan Mo, et al. In Real Life, Low-Level HER2 Expression May Be Associated With Better Outcome in HER2-Negative Breast Cancer: A Study of the National Cancer Center, China. Front Oncol 2021;11.
7. Cancer Res (2020) 80 (4_Supplement): OT1-07-02.https://doi.org/10.1158/1538-7445.SABCS19-OT1-07-02
8. Daiichi-Sankyo [EB/OL] , https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202202/20220221_E2.pdf, 2022-2-21
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