作者:张国楠教授
单位:电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院
一、卵巢癌分子分型新进展
一项回顾性研究显示,I型卵巢癌患者中低级别浆液性癌存在BRAF(38%)、KRAS(19%)、PI3KCA基因突变,P53突变率为8%,KRAS-BRAF-MEK-MAPK信号通路改变在患者低级别浆液性癌的发生过程中起着重要作用。低级别子宫内膜样癌患者中,CTNNB1/ß-catenin和PTEN基因突变,导致Wnt和PIK3/Art信号通路过度活化。透明细胞癌患者中PIK3CA基因突变率约为1/3,接近50%的透明细胞癌患者中会出现ARIDIA基因突变;粘液性癌患者的KRAS基因突变接近100%,除了KRAS,其HER2基因也有高度扩增。
2008年,Tothill等对285例卵巢子宫内膜样癌及浆液性癌患者进行miRNA基因表达谱芯片测定,并用K-Means法识别各分子亚型,确定了6个亚型(C1~C6)。C1(高间质反应型)、 C2(高免疫型)、C4(低基质反应型)、C5(间充质、低免疫型)被认为是高级别浆液性卵巢癌患者的特点。研究表明,这些亚型可用于预测高级别浆液性卵巢癌患者的预后。C3代表低级别与交界性肿瘤,C6对应低级别及早期子宫内膜样卵巢癌,这两个亚型患者总体来说生存时间较长。
2011年TCGA研究组在489例高级别浆液性卵巢癌患者中探讨了组织芯片mRNA与miRNA表达、启动子甲基化和DNA拷贝数,对其中316例编码基因中外显子的DNA序列进行分析,得出以下结果:(1)RB1和PI3K/RAS通路改变,发生率分别为67%和45%;(2)Notch信号通路改变,发生率为23%;(3)Homologous Repair改变,发生率为33%;(4)FOXMl信号通路改变,发生率为84%。基于高级别浆液性卵巢癌患者组织芯片的mRNA表达分布特征,将其分为4型,即增生型、间充质型、免疫型、分化型。免疫型患者的预后最好,间充质型患者的预后最差。
Jönsson等在TCGA分型的基础上,进一步将临床病理因素与基因表达特征结合起来,利用de novo测序将高级别浆液性卵巢癌患者分为4型,即分化样亚型、免疫样亚型、增殖样亚型、间充质样亚型。各de novo亚型间患者的生存时间差异有统计学意义,免疫样亚型患者的生存时间最长,而增殖样或间充质样亚型患者则明显差一些,其生存期较短。由此可见,不同的样本量大小和不同的研究方法,已报道的分子分型相似,但并不完全相同,且上述不同的分子分型主要是针对浆液性癌尤其是卵巢高级别浆液性癌患者进行的研究,因此,有待建立更精准的可适用于所有组织学类型的分子分型方案。
Tan等基于1538例上皮性卵巢癌患者(其中浆液性癌1335例、子宫内膜样癌96例、黏液性癌27例、透明细胞癌25例、其他55例)的基因表达模式,建立了一种新的分子分型。首先,通过功能基因组学的方法来分析上皮性卵巢癌的异质性,再建立上皮性卵巢癌芯片数据的Meta分析来确定各分子亚型;接着,整合上皮性卵巢癌细胞系数据到分子分型方案中,得到每个分子亚型的体外模型代表;最后,利用全基因组shRNA筛选来确定选定亚型中细胞生长的分子靶点,此靶点将各亚型与微管蛋白聚合抑制药物联系起来。从而将上皮性卵巢癌患者分为五个亚型,即EPI-A、EPI-B、MES、STEM-A、STEM-B。
研究表明,以上各亚型有显著不同的临床病理学特点、信号通路改变及不同预后。EPI-A、EPI-B和STEM-B亚型在Kaplan-Meier分析有较好的预后,而MES和STEM-A亚型与患者预后较差相关。STEM-A亚型患者的预后较差,但对微管蛋白抑制剂长春新碱和长春瑞滨治疗较敏感。此种分子分型考虑到上皮性卵巢癌的异质性,将表达模式与临床特点(如病理组织学类型、侵袭性、患者预后)充分地联系起来。但此类型至今仍没在临床上广泛应用。近年来越来越多的研究致力于上皮性卵巢癌患者分子分型的探索,以促进个体化治疗的实现,提高患者生存率。
卵巢癌患者的分子分型与个体化治疗研究起步较晚,但目前已有的临床证据显示,分子分型可与个体化治疗联系起来,能成为卵巢癌患者治疗的有效手段之一。上皮性卵巢癌二元分型中,II型主要是BRCA基因突变,BRCA突变组从PARP抑制剂治疗中获益最大。多项研究表明,在卡铂与紫杉醇中加入贝伐珠单抗可以改善卵巢癌患者的无进展生存期(PFS),但不改善总生存期(OS)。有研究评估了TCGA分子亚型与随机分组贝伐珠单抗疗效的关系,结果显示,具有最差生存的分子亚型(增殖和间充质型)患者从包括贝伐珠单抗的治疗中获得相当大的益处,中位PFS显著延长,分别为 10.1月和 8.2月。
根据上皮性卵巢癌芯片数据的Meta分析确定的分子分型表明,间充质亚型(“MES”)患者的预后比上皮亚型(“EPI”)患者更差。另一项研究评估了卵巢癌患者的GEMS分子信号分布以及如何利用这些分布的差异来改善患者的临床预后。综上所述,目前上皮性卵巢癌患者的分子分型研究已取得显著成果,并逐渐应用于临床,对个体化精准治疗及改善卵巢癌患者预后有着深远意义,应用前景广阔,但仍有许多问题亟待解决。目前临床上还没有统一且被广泛认可的分子分型,所有的分子分型研究成果还处于初级阶段。
二、新发卵巢癌患者治疗进展
三、铂敏感复发性卵巢癌患者治疗进展
四、铂耐药复发性卵巢癌患者新型治疗方法
五、卵巢癌诊疗未来思考及展望
张国楠 教授
张国楠,教授,电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院妇科肿瘤中心主任、医学伦理委员会主任委员、教授、主任医师、博士研究生导师;国务院特殊津贴专家,国之名医,天府名医。四川省学术技术带头人,四川省有突出贡献的优秀专家,四川省卫健委首批领军人才。中华医学会妇产科学分会常务委员,中华医学会妇科肿瘤学分会常务委员,中国医师协会妇产科医师分会常务委员/妇科肿瘤专委会、妇科手术ERAS专委会副主任委员,中国抗癌协会妇科肿瘤专委会常务委员,国家肿瘤质控中心宫颈癌质控专家委员会委员,四川省医学会妇产科学专委会主任委员/妇科肿瘤学组组长,四川省医师协会妇产科医师分会会长,四川省抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员/阴道镜宫颈病变学组组长,《中华妇产科杂志》编委、《中国实用妇科与产科杂志》副主编、《实用妇产科杂志》副主编、《现代妇产科进展》副主编、《肿瘤预防与治疗杂志》副主编。
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