王宝成

主任医师、教授、博士生导师

解放军第960医院
原济南军区总医院副院长
济南军区肿瘤学研究所所长博士 、留美博士后
技术3级
享受国务院政府特殊津贴
CSCO常务理事
CSCO免疫治疗专委会主任委员
全军肿瘤专业委员会副主委
中央军委保健会诊专家
山东医师协会副会长
国家药物临床验证机构主任
《中华消化病与影像杂志》主编等

主持人：请问关于新版指南新增了哪些章节？着重更新了哪几个瘤种的免疫药物应用推荐以及依据是什么呢？想请您简单谈一谈。

王宝成教授：这次新版指南更新增加了对MSI-H、dMMR以及TMB-H实体瘤免疫治疗的推荐。除此之外，在2021年指南的基础上，除复发性卵巢癌暂时没有更新之外，其他所有瘤种指南都进行了更新。新增较多的瘤种包括非小细胞肺癌，晚期胃癌、晚期食管癌、复发和难治性恶性淋巴瘤等。这些瘤种的领域中，新研发药物层出不穷、临床研究非常密集，且高级别的循证医学证据更加明显，因此会更新很多章节。侧面反映了免疫治疗的广泛布局。我国原研药的比例增加十分明显，指南中对于国产药物的推荐都有研究依据。这些多中心三期随机双盲对照研究包括CameL研究、ORIENT研究等等。 

主持人：目前，国内外获批的免疫检查点抑制剂都有哪些？各自有哪些特点呢？

王宝成教授：目前在大陆上市的药物有14种，包括13个PD-1或PD-L1单抗，以及一种CTLA-4单抗。9种PD-1单抗包括两种进口的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗以及7种国产药物，包括特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗，还有赛帕利单抗，还有斯鲁利单抗。四种PD-L1单抗包括进口的阿替利珠单抗、度伐利尤单抗，以及国产的恩沃利单抗、舒格利单抗。CTLA-4单抗仅有伊匹木单抗。这三类不同的药物各有异同。PD-1单抗应用较多；PD-L1单抗上市相对晚，应用较少；CTLA-4单抗目前主要与PD-1联合用药。

首先，三种药物的分子结构不同， PD-1单抗属于IgG4亚型，PD-L1单抗多属于IgG1亚型， CTLA-4单抗包括IgG1及IgG2亚型。

第二，作用的靶向点不同，CTLA-4单抗主要作用于免疫起始阶段， PD-1/PD-L1单抗作用于效应阶段。那其中PD-1主要在T细胞表达、PD-L1主要在肿瘤细胞表达，因此PD-1单抗使T细胞松刹车，能够恢复T细胞正常的杀伤功能。PD-L1单抗主要影响肿瘤细胞，揭掉肿瘤细胞伪装的面纱，使其更易被识别和被杀伤。

第三，毒性反应不同。CTLA-4单抗毒性相对比较大，PD-1单抗次之， PD-L1单抗副反应较小。

第四，适应症范围不同。尽管免疫检查点抑制剂属于广谱抗肿瘤药物，但每种药物之间是有差异的，属于生物类似物。如果没有循证医学证据，不能轻易将适应症外推或做药物置换。只有在存在适应症的情况下，才可以应用于患者。

主持人：作为代表中国肿瘤免疫治疗规范标准的权威指南，在进行诊疗推荐时，新版指南如何考虑“中国国情”以及“中国人群”？

王宝成教授：《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》是目前唯一针对免疫检查点抑制剂在临床应用方面的指南。国际上各类指南都将免疫治疗分解在各个瘤种的治疗方案中，并没有单独关于免疫治疗应用的指南。因此，我国指南本身体现出了CSCO一贯强调的以中国国情为主要服务目标。随着免疫治疗在我国的广泛应用，特别是国产药物创新的临床研究，以及真实世界研究数据的不断积累，目前绝大多数研究和数据都是中国专家设计、中国患者入组、中国药物研发的结果。因此，新版指南的更新的多数符合对中国人群的研究结果。对国人有更强的指导性和实用性。

主持人：指南对治疗的推荐是以分瘤种进行，而免疫治疗有成为“不限癌种”疗法的潜力，例如帕博利珠单抗用于TMB-H的实体瘤患者。您如何看待“不限瘤种”这一方向的呢？

王宝成教授：那从原理上讲，免疫检查点抑制剂属于广谱抗肿瘤药。但人体的免疫系统非常复杂，很多因素会干扰免疫治疗的作用，例如肿瘤微环境异质性、先天性/获得性耐药等等因素。因此，真正适合免疫治疗的优势人群比例并不高，约20%-30%。目前比较理想的生物标志物主要是PD-L1表达水平、MSI和dMMR状态、TMB等。研究数据表明生物标记物表达水平高的患者，无论肿瘤发生的器官和部位，患者获益都比较明显。目前对于生物标记物的研究是研发重点。对于生物标志物表达比较高的人群，符合不限瘤种的条件，指南就会进行推荐，医保政策也会给予相应的倾斜，使患者获益更加广泛。从而进一步体现党和政府关爱肿瘤患者、科学抗癌的理念。

健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境，并不断扩大社会资源，使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义：“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心，保障广大市民健康生活和工作，成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。
 
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