大家好，欢迎走进本期淋巴瘤微课！我是四川大学华西医院牛挺医生。今天我将向大家介绍cfDNA基因检测技术在华氏巨球蛋白血症（WM）中的作用。
MYD88和CXCR4基因在WM的诊断和预后判断，尤其是治疗方式的选择中具有非常重要的意义。根据报道，WM患者MYD88L265P突变发生率为93%-95%，和更低的组织学转换风险、更长的生存期、BTK抑制剂治疗更加有效相关。CXCR4突变在WM患者中约占40%，主要类型包含移码突变和无义突变，其中CXCR4S338X占无义突变的90%，与临床症状关系最密切，和更高IgM水平、高粘滞血症、更短的至首次治疗时间（TTFT）、更短的无进展生存期（PFS）密切相关，同时被认为是伊布替尼单药治疗反应可能不佳的标志。但最新的innovate的研究结果显示，伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）方案能够克服CXCR4的不良预后，在不同的基因型中均可带来较高且相似的缓解率以及PFS获益。
当前国内MYD88L265P及CXCR4S338X检测的阳性率与国外报道水平相差较大，究其原因可能与送检的标本、患者的治疗状态、检测的手段存在密切关系。MYD88和CXCR4在骨髓及外周血中均可被检出，但骨髓标本检出的阳性率要优于外周血，是临床上的金标准。经过CD19磁珠分选的标本，检测的敏感性会显著提高，但该方法较为耗时，不易于操作。是否存在一种能兼顾无创、简便、准确的检测方法？这就是今天介绍的外周血游离DNA检测技术（cfDNA，Circulatingfree DNA）。
cfDNA是指存在于人体血液循环中或游离于细胞外的高度片段化DNA。cfDNA存在于人体的各种体液中，随组织损伤、恶性肿瘤、炎症反应等发生浓度变化。基于cfDNA检测的“液态活检”技术在肿瘤的早期诊断、治疗监测、预后评估方面逐渐占有重要的地位。Steven P. Treon教授团队今年7月在Hematology发表的文献中，将这种新检测方法对WM中MYD88和CXCR4突变的检测与传统方法进行了比较。该试验共收集了28例WM患者的外周血及骨髓标本，每个患者的标本被分成五组，分别为BM19+/BMMC/PB19+/PBMC/cfDNA组，其中BM19+组和PB19+组为经过CD19分选后的骨髓及外周血标本，BMMC组和PBMC组为未经过分选的骨髓及外周血标本，以CD19分选后的骨髓标本检测组，即BM19+组为标准组。28例患者全部进行了MYD88L265P的基因检测，23例进行了CXCR4S338X的基因检测。
作为金标准的BM19+组MYD88L265P的阳性率达到86%，与之前文献报道基本相符，CXCR4S338X阳性率为26%，而cfDNA组的阳性率分别为71%和17%，在各组中最为接近金标准。
MYD88L265P的检测中，cfDNA检测组与标准组的一致率仅稍低于PM19+组，达到79%，敏感性和特异性分别为79%和75%。CXCR4S338X的检测中，cfDNA检测组与标准组的一致率在各组中最高，达到91%，敏感性和特异性分别达到67%和100%。
该研究作者将cfDNA检测结果与标准组不一致的患者和一致的患者进行对比发现，疾病严重程度可能影响检测结果，同时发现骨髓浸润程度大于10%的患者cfDNA检测的准确性更高。
值得注意的是，在检测结果不一致的患者中，一例患者经历了3个周期IDR方案（伊沙佐米、地塞米松、利妥昔单抗）治疗，在cfDNA检测MYD88L265P时出现了“假阳性”结果。该样本通过流式细胞术检测全部为CD38+阳性浆细胞，而没有CD19+B细胞，即CD19+B细胞因为在治疗中被消除而在BM19+的检测中未被检出。该患者为MYD88L265P阳性，而非“假阳性”。因此修正后cfDNA检测MYD88L265P的一致性升高至82%，敏感性和特异性分别升高至80%和100%。
MYD88L265P和CXCR4S338X为WM患者最常发生的两种突变，其检测可以为临床诊断、治疗选择、预后判断提供非常重要的参考价值，但这两种基因在临床上常出现“假阴性”。cfDNA液态活检技术检测结果准确，标本易获取，检测方便快速，具有更好的卫生经济学效应等优势，将来可能是WM基因检测的理想手段。
今天淋巴瘤微课的内容就到这里，感谢大家收看，我们下期再见！
参考文献：
1. Demos Maria G,Hunter Zachary R,Xu Lian et al. Cell-free DNA analysis for detection of MYD88 and CXCR4 mutations in Waldenström macroglobulinemia.[J] .Am J Hematol, 2021, 96: E250-E253.
2. Buske C, et al. ASH2020. Abstracts 336.
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