非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOAC）治疗相关出血的管理是临床医生需要掌握的基本功。总体上，NOAC所致的颅内出血和危及生命的出血风险低于华法林；而且同样是大出血，NOAC治疗患者的预后也比华法林治疗患者要好。接受NOAC治疗的患者发生出血如何管理？我们来看《2021EHRA非维生素K拮抗剂类口服抗凝药使用指南》怎么说。
出血主要分为滋扰性出血/小出血、非致命性大出血和致命性出血，应根据临床情况判断患者出血属于哪种类型，包括出血位置、程度、患者年龄以及合并症等。在进行分类时，可以参考TIMI、ISTH、GUSTO等定义。不同类型出血的管理概要参见图1。
备注：aPCC，活化的凝血酶原复合物浓缩物；NOAC，非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂；NSAID，非甾体类抗炎药；PCC，凝血酶原复合物浓缩物；RBC，红细胞；WBC，白细胞。
对于出血患者，应询问并评估：（1）上一次服用NOAC的确切时间；（2）目前的用药情况；（3）肾功能；（4）其他影响药物血浆浓度的因素，例如肝功能、联合用药等；（5）其他影响止血的因素，如同时使用抗血小板药物。另外，应评估患者的血栓栓塞风险，特别是在考虑使用促进血栓形成的药物时，以及考虑（早期）重新开始抗凝治疗时。
常规凝血功能检测和NOAC血浆水平测定都是评估NOAC相关出血的重要辅助手段。针对达比加群治疗患者可以检测稀释的凝血酶时间（dTT）/蛇毒凝血时间（ECT），针对抗Xa因子治疗患者可检测抗Xa因子活性。需要牢记的是，恢复凝血功能并不一定会改善临床结局。
根据临床评估结果立即采取措施，无需等待实验室检查结果。除了图1所示的标准治疗措施外，还应：（1）停用抗凝药物，考虑是否停用抗血小板药物；（2）局部治疗或压迫止血，考虑出血部位的外科手术处理；（3）评估并处理可能导致出血的合并症，例如血小板减少症、尿毒症和肝病等。
凝血功能恢复正常后患者可能仍有出血，但是这种情况下允许采用更具侵入性的干预措施来控制出血源。
使用逆转剂后，某些患者仍可能会有NOAC水平升高，并导致复发或持续出血。因此，持续的临床和实验室监测是必要的。
依达赛珠单抗（Idarucizumab）可成功用于达比加群治疗后大出血或危及生命或需要紧急手术的出血患者。该药可在数分钟内完全逆转达比加群的抗凝活性。建议给予依达赛珠单抗2.5μg静脉内注射，5-10分钟后再次给药2.5μg。
强烈建议继续进行临床和实验室监测，因为5μg的依达赛珠单抗可能无法完全综合异常高水平的达比加群，例如药物过量或者患者合并慢性肾脏病（CKD）。
24小时后，如果可行并有用药指征，可以重新启用达比加群。其他抗凝剂，包括肝素，不受依达赛珠单抗的影响。
如无依达赛珠单抗，可通过透析从血液中清除达比加群。
Andexanet alfa是一种重组的无活性的人Xa因子类似物，可与Xa因子抑制剂非特异性结合，逆转Xa因子抑制剂（阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班）的抗凝作用。
Andexanet alfa在欧洲已获批用于逆转阿哌沙班或利伐沙班治疗后危及生命或无法控制的出血。
在临床试验和注册研究中，很少需要使用凝血因子。动物实验和健康志愿者研究表明，凝血酶原复合物浓缩物（PCC）和活化的PCC（aPCC）作为止血的替代治疗对改善凝血参数可能是有用的。观察性研究显示，PCC和aPCC对于严重出血患者的止血方面是有效的。但在颅内出血中的用途尚不确定。
对于需要立即止血的患者，若无逆转剂，可以考虑使用PCC或aPCC。aPCC的促凝作用较强，只能由经验丰富的医师使用。
新鲜的冷冻血浆（FFP）不再被认为是有效的逆转策略。在NOAC出血管理中，维生素K和鱼精蛋白无效。维生素K仅用于存在维生素K缺乏症或同时使用肝素治疗的患者。
在大多数情况下，可重新开始抗凝治疗，有时只需要延迟或者跳过单次剂量即可重新开始抗凝治疗。所有其他出血，尤其是危及生命的出血事件，都需要对重新开始抗凝治疗的风险和获益进行仔细的重新评估。在大多数情况下，由于继发性（例如创伤后出血）和/或可逆性原因（例如由于癌症引起的生殖泌尿道出血）引起的出血一旦消除了出血的原因即可恢复抗凝。
对于没有明显的继发性或可逆性/可治疗性原因的严重且危及生命的出血，重新开始抗凝治疗的风险可能会超过其益处。在这种情况下，可以考虑植入左心耳封堵器或手术封堵左心耳作为长期抗凝的潜在替代方法，但目前也缺少基于RCT的证据。
当NOAC过量或怀疑药物过量，但无出血或凝血试验表明有潜在出血风险时，应如何处理呢？
NOAC血浆浓度过高患者面临更大的出血风险。患者服药过量、使用DDI（药物相互作用）药物或者肾功能急剧下降（特别是达比加群）时，可能引起血药浓度增加。在管理方面，要区分药物过量是否导致出血。如果怀疑药物过量，评估NOAC血浆水平可以确定严重程度和出血风险。
NOAC血浆半衰期较短，因此大多数情况下可以先观察。估计清除半衰期时需考虑年龄和肾功能影响。利伐沙班超治疗剂量（≥50μmg）时，由于吸收受限，血药浓度升高存在天花板效应。其他NOAC是否有这种现象尚无数据。
如果药物过量，且在2小时以内，可以考虑使用活性炭来吸收药物。
文献索引：Jan Steffel, Ronan Collins, Matthias Antz, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. EP Europace, 25 April 2021.
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