肾功能不全（RI）是多发性骨髓瘤（MM）患者常见的临床表现之一，同时也影响初诊MM（NDMM）和复发或难治性MM（RRMM）患者的预后。伴RI的RRMM尚有许多未满足的临床需求，仍需有效治疗手段。近日有研究者分析了Isatuximab联合泊马度胺和地塞米松（Isa-Pd）在伴RI的RRMM患者中的疗效，其研究结果发表在Leukemia杂志上。小编将其主要内容整理如下，供广大读者参考。

伴RI的MM患者约占MM患者的50%，其中多数是由于远端小管中免疫球蛋白游离轻链的沉积所致，导致肾小管阻塞和管型肾病。RI是MM患者不良预后的独立预测因素，RI可使MM患者的中位生存期缩短近一半。目前，仍迫切需要能够改善肾功能的抗MM治疗方案。国际骨髓瘤工作组（IMWG）目前推荐基于硼替佐米的方案作为伴RI的MM患者的首选治疗方法。ENDEAVOR研究的亚组分析显示，在接受卡非佐米和地塞米松治疗的伴RI的RRMM患者中，完全肾反应率达到15.3％，而达到与未达到完全肾反应的患者相比，具有更长的中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。关于单克隆抗体在伴RI的MM患者中的数据较少。

Isa是IgG1单克隆抗体，靶向CD38上的特定表位，具有多种抗MM的作用机制。ICARIA-MM研究旨在评估Isa-Pd vs Pd在既往接受≥2线疗法RRMM患者中的疗效和安全性。初步结果显示，Isa-Pd较Pd组患者具有显著的PFS改善（11.53个月 vs 6.47个月；危险比[HR]：0.596；95％置信区间[CI]：0.436-0.814；P=0.001）。此外，ICARIA-MM研究中有36.2％的患者伴有RI（肾小球滤过率估计值[eGFR]<60mL/min/1.73m²）。近日有研究者报告了ICARIA-MM研究中预先指定的亚组分析，比较了伴和不伴RI的RRMM患者使用Isa-Pd vs Pd的疗效、肾脏反应和安全性。

ICARIA-MM试验是一项前瞻性、随机、开放标签、主动控制的多中心III期临床研究。该研究纳入了包括基线eGFR≥30mL/min/1.73m²（中度RI）的RRMM患者。所有患者在第1-21天接受口服泊马度胺4mg，在第1、8、15和22天接受口服或静脉地塞米松40mg（≥75岁的患者20 mg），28天为1个治疗周期；而随机分配到Isa-Pd治疗组的患者在第1周期的第1、8、15和22天以及在随后每个周期的第1和15天接受静脉Isa 10mg/kg。完全的肾脏反应定义为eGFR从基线时的<50mL/min/1.73m²改善到≥60mL/min/1.73m²，至少进行一次基线后评估（IMWG建议）。

该研究共有307例患者被随机分配到Isa-Pd组（n=154）和Pd组（n=153）；两组中分别有142例和145例患者的eGFR可评估。其中基线时伴RI的患者在两组中分别有55例（38.7％）和49例（33.8％），其中eGFR≥30至<45mL/min/1.73m²的患者分别有19例（13.4％）和16例（11.0％）。两治疗组之间以及基线时伴或不伴RI的患者之间的基线人口统计学和临床特征相似，其中伴RI比不伴RI的患者年龄更大、国际分期系统（ISS）为III期和轻链型患者更多（详见表1）。

表1：ICARIA-MM试验患者基线特征。

在伴和不伴RI的患者中，Isa-Pd组较Pd的PFS获益与整个研究人群所观察到的一致。对于伴RI的患者，Isa-Pd治疗组（n=55）的中位PFS为9.5个月，Pd治疗组（n=49）的中位PFS为3.7个月（HR：0.50；95％CI：0.30-0.85）（图1a）。对于eGFR<45mL/min/1.73m²的患者，Isa-Pd（n=20）和Pd（n=17）治疗组的中位PFS分别为7.5个月和2.8个月（HR：0.50；95％CI：0.22-1.13）（图1b）。在不伴RI的患者中，Isa-Pd治疗组（n=87）的中位PFS为12.7个月，Pd治疗组（n=96）的中位PFS为7.9个月（HR：0.58；95％CI：0.38-0.88）。

图1：ICARIA-MM试验中伴或不伴RI的RRMM患者的PFS情况。

整个ICARIA-MM研究的OS数据尚不可分析，但可在数量较小的RI亚组患者中进行分析。伴RI的患者在Pd治疗组的中位OS为11.6个月，而在Isa-Pd治疗组的中位OS尚未达到（HR：0.53；95％CI：0.30-0.96；图2a）。对于eGFR<45mL/min/1.73m²的患者，Isa-Pd与Pd治疗组的中位OS为10.7个月 vs 6.6个月（HR：0.62；95％CI：0.26-1.45；图2b）。在不伴RI的患者中，任一治疗组均未达到中位OS（HR：0.62；95％CI：0.33-1.19；图2c）。

图2：ICARIA-MM试验中伴RI的RRMM患者的OS情况。

无论患者是否伴RI，Isa-Pd较Pd治疗组相比，均具有较高的总体缓解率（ORR）（图3）。伴RI患者在Isa-Pd和Pd治疗组的ORR分别为56.4％和24.5％（比值比[OR]：3.98；95％CI：1.60-10.17）；Isa-Pd和Pd治疗组的非常好的部分缓解或更好（≥VGPR）率分别为32.7％和4.1％。Isa-Pd组中的8例患者为微小残留病（MRD）阴性（敏感性为10^-5），其中有3例患者基线eGFR<60mL/min/1.73m²。Pd组中无MRD阴性的患者。eGFR<45mL/min/1.73m²的患者在Isa-Pd和Pd治疗组的ORR为35.0％和23.5％（OR：1.75；95％CI：0.34-10.11）。对于不伴RI的患者，Isa-Pd和Pd治疗组的ORR分别为67.8％和42.7％（OR：2.83；95％CI：1.48-5.42）。Isa-Pd组中基线eGFR≥45至<60mL/min/1.73m²的患者的ORR与不伴RI的患者相似，为68.6％。

图3：ICARIA-MM试验中伴或不伴RI的RRMM患者的近期疗效。

Isa-Pd组患者的完全肾反应率为71.9％（23/32例），而Pd组为38.1％（8/21例）（OR：4.15；95％CI：1.12-15.78；图4）。使用Isa-Pd治疗（31.3％[10/32例]）比使用Pd治疗（19.0％[4/21例]）更能实现持久的完全肾反应（OR：1.93；95％CI：0.4-9.82；图4）。Isa-Pd和Pd治疗组患者肾脏反应的中位时间分别为3.4周和7.3周。在可评估肾脏反应的患者中（基线eGFR<50mL/min/1.73m²），在Isa-Pd和Pd组中均有肾脏反应的患者的肿瘤反应率高于无肾脏反应的患者（Isa-Pd组52％ vs 44％;Pd组38％ vs 23％）。在接受Isa-Pd与Pd治疗期间，接受Isa-Pd治疗的患者进展为终末期肾病（ESRD；eGFR<15mL/min/1.73m²）的患者更少（2.9％ vs 7.9％）。在基线具有中度RI的患者中肾功能恶化为严重RI或ESRD，Isa-Pd组为22.6％（12/53例）和Pd组为34.8％（16/46例）（OR：0.55；95％CI：0.20-1.45）。另外，Isa在伴和不伴RI的RRMM患者之间的药代动力学相当，提示RI患者使用Isa时无需调整剂量。

图4：ICARIA-MM试验中伴RI的RRMM患者的肾脏反应情况。

该研究表明，在Pd的基础上添加Isa可改善伴RI的RRMM患者的ORR、肾脏完全反应率和PFS。

参考文献

Meletios A Dimopoulos,Xavier Leleu,Philippe Moreau,et al.Isatuximab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma patients with renal impairment:ICARIA-MM subgroup analysis.Leukemia.2021 Feb;35(2):562-572.