急性移植物抗宿主病（GVHD）一直是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的主要并发症和死亡原因。采用标准预防方案（包括钙调磷酸酶抑制剂联合甲氨蝶呤或西罗莫司）后，II-IV级急性GVHD在HLA匹配的allo-HSCT后100天的发生率为34％~51％。

 

二肽基肽酶4（DPP-4；也称为CD26）是一种在T细胞上表达的跨膜受体，在激活T细胞时具有共刺激作用。在小鼠模型中，CD26的下调可预防GVHD并保留了移植物抗肿瘤作用。

 

西格列汀（sitagliptin）是一种DPP-4选择性抑制剂，已被批准用于治疗2型糖尿病。一项探讨西格列汀是否能促进脐血移植物植入成功率的研究发现，西格列汀具有可接受的副作用，并且出乎意料地降低急性GVHD的发生率。基于以上研究和观察，Farag等进行了一项II期研究，探究了西格列汀联合他克莫司和西罗莫司预防allo-HSCT后II-IV级急性GVHD的疗效和安全性。

该研究探讨了西格列汀联合他克莫司和西罗莫司是否能在100天前将II-IV级急性GVHD的发生率从30％降低至不超过15％。

符合条件的患者为18-60岁、急性髓系白血病（AML）或急性淋巴细胞白血病（ALL），或者对两种以上酪氨酸激酶抑制剂（TKI）难治或非慢性期慢性髓系白血病（CML）患者。

患者接受清髓治疗，包括分次全身放疗（总剂量13.5Gy）联合环磷酰胺（120mg/kg）或噻替帕（15mg/kg）联合环磷酰胺（120mg/kg），然后在第0天（移植当天）输注非格司亭动员外周血造血干细胞。从第-3天开始，患者每天持续静脉输注他克莫司0.02mg/kg（待患者能自由吞咽后转为口服制剂），每天口服西罗莫司4mg。第-1天至第14天，患者每12小时口服西格列汀600mg。

主要终点是第100天时II-IV级急性GVHD发生率。次要终点是嗜中性粒细胞和血小板植入成功率、非复发死亡率、复发率、总生存（OS）率和慢性GVHD发生率。

到第100天时，36例患者中有2例发生了急性GVHD，这2例患者均接受了非亲属捐赠者的外周血干细胞。1例患者在第81天出现II级急性GVHD，另1例患者在第29天出现IV级急性GVHD。II-IV级急性GVHD的累积发生率为5％（95％CI：1-16），III-IV级急性GVHD的累积发生率为3％（95％CI：0-12）（图1）。

图1

在安全性方面，经研究者评估后，没有将不良反应归因于西格列汀，未发现低血糖现象。表2列出了移植后的30天内3级或4级非血液学不良反应的发生频率。所有不良反应均可逆， 1年非复发死亡率为零。

表2

1年累积复发率为26％（95％CI：13-41）（图2A），1年累积慢性GVHD发生率为37％（95％CI：22-53）（图2B），1年无GVHD、无复发的生存率为46％（95％CI：29-62）（图2C），1年OS率为94％（95％CI：79至98）（图2D）。

图2

这项2期研究证明了西格列汀联合西罗莫司和他克莫司的可行性和安全性，这种联合方案可使allo-HSCT后100天II-IV级急性GVHD发生率降低，这与既往西格列汀在接受脐血移植患者中的研究结果一致，且不良反应可控、可接受。