研究方法
SORAML是一项在德国进行的随机安慰剂对照双盲试验。年龄为18-60岁的新诊断AML患者（不考虑FLT3突变状态、ECOG评分≤2分且具有充分的心脏、肾脏和肝脏功能）有资格入组试验。入组后，通过中心区组随机化以1:1的比例对患者进行随机分组，对安慰剂或索拉非尼治疗进行分配隐藏。
研究结果
患者基线分布和治疗反应
该研究在2009年3月27日至2011年11月28日纳入了来自25家德国研究中心的276例患者。9例患者未接受研究药物，共计267例患者组成了意向治疗分析的全分析集，其中索拉非尼组134例，安慰剂组133例。总计46/267例（17%）AML患者伴有FLT3内部串联重复（ITD）阳性，86/267例（33%）AML患者伴有NPM1突变（表1）。
索拉非尼和安慰剂对照组患者的CR率分别为60%和59%。索拉非尼和安慰剂组患者在CR1时接受Allo-SCT的患者占比分别为31%和26%。索拉非尼组的中位治疗持续时间为37.5天，安慰剂组为41天（p=0.13）。索拉非尼和安慰剂组患者的诱导治疗死亡率分别为3%和1.5%。
表1：患者基线特征
患者EFS情况
中位随访78个月后，索拉非尼与安慰剂组患者5年EFS率分别为41%（95% CI 34%-51%）和27%（95% CI 21%-36%），未校正风险比（HR）为0.68（95% CI 0.51-0.91；p=0.011（图1）。在多变量Cox模型中，考虑了已确定的预后参数年龄、细胞遗传学风险、NPM1和FLT3-ITD突变状态、乳酸脱氢酶（LDH）、白细胞（WBC）和继发性AML，索拉非尼治疗对EFS仍有显著影响，校正的HR为0.61（95% CI 0.44-0.87；p=0.006）。有利的细胞遗传学和NPM1突变与患者具有较好的EFS相关，而不良细胞遗传学异常患者具有不良预后（表2）。亚组分析显示，伴FLT3-ITD患者从索拉非尼治疗中的获益大于不伴FLT3-ITD患者，对应的HR为0.55（95% CI 0.28–1.08） vs 0.71（95% CI 0.51–0.99）。如果将FLT3-ITD突变患者从研究人群中排除，索拉非尼较安慰剂治疗组相比仍具有显著的EFS和RFS优势。
图1：患者从随机分组起的EFS情况
表2：根据多变量Cox回归模型的EFS、RFS和OS风险比
患者RFS、CR后复发以及OS情况
在159例达到CR的患者中，索拉非尼和安慰剂组患者的5年RFS率分别为53%和36%，未校正HR为0.64（95% CI 0.42–0.97；p=0.035）（图2）。多变量分析表明，校正其他预后变量如年龄、细胞遗传学风险、NPM1和FLT3-ITD突变状态、LDH、WBC和继发性AML后，HR为0.57（95% CI 0.35–0.92，p=0.021）。在CR1时未接受Allo-SCT作为缓解后巩固治疗的患者中，RFS的明显获益未转化为OS获益；在CR1时接受Allo-SCT的患者中，OS获益明显。
图2：患者从CR1起RFS情况
安慰剂较索拉非尼治疗组患者具有更高的CR后复发比例。索拉非尼和安慰剂组患者5年后的CIR分别为36%（95% CI 25-47）和50%（95% CI 39-61）（p=0.087）。在挽救性移植的复发发生率和非复发死亡率（NRM）分析中，观察到第二次移植和半相合SCT频率的差异不影响NRM。88%的复发患者进行了Allo-HSCT，索拉非尼与安慰剂组患者的移植后4年CIR分别为54%和35%，移植后4年OS率分别为32%和50%；两组患者从随机分组起的5年OS率分别为61%和53%（HR 0.82；P=0.282）（图3）。索拉非尼治疗后复发患者较安慰剂组患者相比具有更低的2年OS率，分别为35%和54%（p=0.103）。
图3：患者从随机分组起OS情况
研究结论
该研究结果表明，在标准强化治疗的基础上加用索拉非尼治疗年轻初诊AML患者的长期随访结果显示，患者EFS和RFS显著延长。
参考文献：Christoph Röllig, Hubert Serve , Richard Noppeney,et al. Sorafenib or placebo in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia: long-term follow-up of the randomized controlled SORAML trial. Leukemia. 2021 Sep;35(9):2517-2525.
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