多种预后因素影响MM患者的生存，高危患者的定义基于预测OS，符合ASCT患者的OS＜3年, 不符合ASCT患者的OS＜2年。为了在诊断时识别高危患者, 已发现几个对生存有显著影响的预后因素, 其中细胞遗传学因素是最显著的预后因素。

预后因素可分为三大类 : 与患者相关因素、与肿瘤相关因素以及反映肿瘤对宿主影响的因素 (图1)。与患者相关因素中，年龄是MM生存一个重要预测因素，从年龄<50岁（中位OS 5.2年）到≥80岁（中位OS 2.6年），生存期随年龄每增加十年而下降；与肿瘤相关因素中，骨髓瘤细胞的细胞遗传学异常是最重要的预后指标，其他因素包括血清乳酸脱氢酶（LDH）、血清游离轻链比率、血清白蛋白和血清β2-微球蛋白（β-2M）、肿瘤微环境微血管密度、循环浆细胞数、浆细胞增殖指数、骨髓浆细胞免疫表型；与不良预后相关的临床表现包括髓外疾病和浆细胞性白血病。反映宿主和肿瘤间相互作用的因素包括肾功能，肾功能对预后有很大影响。

图1

t(4; 14)异位是高危MM患者预后不佳的特征；~10%患者诊断时为(17p)基因缺失(del)，相较于其他高危患者的染色体畸变，del(17p)是高危MM患者生存降低的重要因素；35%-40%的MM患者表现为gain(1q)，是最常见的染色体畸变，在新药和ASCT时代，与不良预后相关，且疾病进展风险与1q复制数增加(≥4)相关；gain[1q]经常与del[1p]共存, 患者预后更差。高危患者通常具有多种细胞遗传学异常，具有两种细胞遗传学异常患者的中位OS为23.4个月, 具有三种细胞遗传学异常患者的中位OS最差, 为9.1个月。基因表达谱分析( GEP ) 是多发性骨髓瘤一个重要的研究和预测工具, 已确定了几种独特的GEP表型 ( 表1 ) 。约10%的MM患者出现≥2种高危染色体畸变和GEP高危表达谱异常，预后差，48个月时OS率为12.5%。

部分无高危染色体畸变的MM患者仍具有不良预后，可被视为高危患者，这些患者为难治性或早期复发（ASCT后12-18个月）患者，诊断时无细胞遗传学异常、至到疾病复发也未出现；因此，高危患者可获得早期反应，但反应不能持续，缓解率对结局无影响。

缓解深度在预后评估中也具有关键作用。诱导治疗后微小残留病变 ( MRD )的清除对预测MM患者的预后有重要作用。PETHEMA/GEM对三项试验的汇总分析发现，获得MRD阴性患者较获得完全缓解患者具有更优的结局，尤其是在高危患者中；与MRD阳性组相比, 获得MRD阴性的高危患者 [t(4; 14), t(14; 16)和del(17p) ]具有更长的PFS和OS；最近同一研究小组也证实, 高危患者与标危患者在检测不到MRD时疾病进展风险降低情况相似 ( 36个月时的PFS率：91% vs. 97%, p = 0.569 ) ；但仍可检测到MRD时, 高危患者PFS明显低于标危患者 ( 36个月时的PFS率分别为60% vs. 37%; p＜0.001 ) 。MRD的作用及应用，或是否可作为治疗的替代终点或决定因素，还需要进一步的数据来证实。

表1

表2显示了高危患者不同初始治疗方案的存活率，但与标危患者相比，没有一项研究证实完全改善了与特定高危特征相关的不良生存。由于高危亚组患者定义的异质性、治疗策略、研究终点、随访时间和结果分析方法的差异，很难从高危患者的临床试验中得出明确结论。一般情况下，在标危患者中获益的治疗方案也应该对高危患者有效，两组患者间的相对改善因不同方案而异。理想情况下，较标危患者对高危患者有更多相对改善的干预措施将优先用于高危患者。新诊断高危MM患者的管理原则如图2所示，基于梅奥骨髓瘤分层和风险调适治疗(mSMART)共识的推荐。

表2

图2

即使在新药时代, 包括高危患者, ASCT作为适合移植患者一线治疗的巩固疗法是一种标准治疗方式。标危患者需推迟首次ASCT, 高危患者推荐早期ASCT。新药时代暂无数据支持串联ASCT在一般MM人群的获益，但有数据显示出了在高危患者中的获益。高危、适合移植MM患者应考虑给予早期ASCT。现有证据对串联ASCT在高危患者中的作用仍有争议。鉴于高危患者，尤其是双打击或三次打击MM患者的生存率低, 应该考虑进行串联ASCT。

异基因干细胞移植 ( alloSCT ) 在临床试验以外的MM患者中并不常规进行，为有匹配捐赠者、可接受移植过程中相对较高死亡率、高度选择患者(年轻和其他健康，伴高危特征或复发MM)提供了额外的选择。既往数据显示 MM 患者手术相关死亡率高，目前alloSCT并未得到广泛研究，尤其在多种新型药物出现时代下，alloSCT 的风险与潜在获益未获得平衡。高危患者的定义基于典型核型分析，alloSCT 应用于高危患者的文献较少。

首次或多次复发时危险分层及疾病分期至关重要。根据IMWG标准，侵袭性复发以细胞遗传学异常为特征（t[4;14]，Del[17p]，[1q21]增多，亚二倍体）、高β2M水平（>5.5g/L）、低白蛋白（<3.5g/dL）、髓外疾病、高LDH值、缓解持续时间短（<12个月）或原发难治性疾病、循环浆细胞、复发时ISS-Ⅲ期、同型转化（轻链逃逸、寡分泌型疾病）和侵袭性临床表现（包括快速出现的症状，实验室、影像学或病理学发现其他疾病、器官受损相关疾病)。mSMART指南还包括出现t(14;16)、t(14;20)和GEP高危表达谱异常。

最近几项临床试验涉及了高危、复发MM亚组患者。泊马度胺似乎对del[17p]患者特别有效。MM-003试验，泊马度胺联合低剂量地塞米松 vs. 高剂量地塞米松单药治疗，泊马度胺组治疗所有高危患者较地塞米松组显著延长PFS，包括del[17p] ( 4.6 vs. 1.1个月, p＜0.001 ) 和t[4; 14] ( 2.8 vs. 1.9个月, p = 0.028 ) , del[17p]组OS也获益 ( 12.6 vs. 7.7个月, p = 0.008 ) 。ENDEAVOR研究，卡非佐米联合地塞米松治疗普通群体较VD方案具有更优的OS ( 47.6个月 vs. 40.0个月 ) ，但在高危患者中 ( t[4; 14], t[4; 16]和del[17p]; n = 230 ) 未观察到OS改善 ( HR, 0.83; 95%CI, 0.58- 1.19 ) 。埃罗妥珠单抗联合来那度胺可有效治疗高危复发/难治性MM患者。ELOQUENT-2试验, 与单独RD组相比, 埃罗妥珠单抗-RD组PFS 在del[17p]患者 ( HR, 0.65; 95%CI, 0.45 -0.94 ) 和t[4; 14]患者 ( HR, 0.53; 95%CI, 0.29-0.95 ) 均获益; OS仅在del[17p]患者中获益 ( 中位OS, 50.1个月 vs. 36.4个月; HR,0.71; 95%CI, 0.50-1.00 ) 。POLLUX试验, 达雷妥尤单抗-RD治疗高危复发/难治性MM患者 ( del[17p], t[4; 14]或t[4; 16] ) PFS优于RD组 ( 中位PFS 26.8个月 vs. 8.3个月; HR, 0.34; 95%CI, 0.16-0.72 ) 。ICARIA-MM试验, 抗CD38单克隆抗体isatuximab联合泊马度胺和地塞米松 (PD)治疗对来那度胺和PI耐药的难治性MM患者较PD单药治疗延长PFS , 但在高危患者中获益不明显 ( HR,  0.66; 95%CI, 0.33-1.28 )。selinexor联合地塞米松治疗既往治疗三重难治性MM患者可获得相对理想的治疗缓解率（部分缓解或更好，26%），高危亚组（53%患者存在高危特征，部分缓解或更好，18%）。

高危复发MM患者的管理包括以下原则，如可及，应优先考虑设计良好的临床试验中的治疗方法。选择药物时应选择患者从未使用过的药物或药物类别；如果一线治疗缓解持续时间超过12个月以上，可使用同类药物或其他联合方案；来那度胺不难治患者, RD方案可与达雷妥尤单抗、卡非佐米、伊沙佐米或埃罗妥珠单抗联合使用；来那度胺难治患者，治疗方案应包含泊马度胺、PI或单克隆抗体中至少两种药物。强侵袭性复发、身体健康患者应选择强效三联或四联治疗方案, 持续治疗直到侵袭性复发出现对治疗抵抗或失去早期响应的倾向。没有接受过ASCT、适合移植患者, 可以考虑在复发时接受ASCT; 或已经接受一次ASCT, 可以考虑进行二次ASCT。年轻患者可考虑Allo-SCT，最好是在作为研究方法的临床试验的背景下进行。

由于高危MM患者对有效治疗和持久反应的需求仍未得到满足，大量新试验侧重于新药一线治疗高危MM患者（表3）。这些试验侧重于已获批新药强化诱导治疗，或在诱导治疗中应用新型药物。正在进行的试验可能有助于回答以下问题：三联疗法基础上加用达雷妥尤单抗、卡非佐米在一线治疗中的作用，西妥昔单抗在一线治疗中的疗效，以及新药在ASCT后维持治疗中的疗效。嵌合抗原受体基因修饰的T细胞（CAT-T）相关研究的结果令人期待，靶向B细胞成熟抗原，与ASCT联合作为巩固治疗方案，未来十年有望看到研究结果，有望成为延长高危MM患者生存期的里程碑药物。

表3

高危MM患者的管理, 尽快对患者进行充分诊断和危险分层, 提供适当咨询和选择最有效的治疗方案至关重要。高危MM患者最好给予强化及持续治疗。高危MM患者的生存仍很差，需要针对高危MM患者的随机研究，未来研究需要重点针对高危MM患者创新方法和有效药物的研发。

参考文献：