针对精神分裂症急性期患者，如果抗精神病药使用最低有效剂量（MED）疗效不佳，证据支持使用2倍的MED；针对病情稳定的精神分裂症患者，抗精神病药减量至200mg/d氯丙嗪当量，即1倍的MED时，患者的复发风险并不升高。
对于目前所有已获批上市的抗精神病药而言，无论血半衰期如何，均可每天单次给药；考虑到此类药物的镇静效应，睡前单次给药可能更佳。
更换抗精神病药时，上一种药物可以骤停，尤其是要求快速换药时；但下一种药物建议逐渐加量，而非一步到位。需要指出的是，目前尚无随机对照研究对骤停及逐渐减停氯氮平进行比较。
我们一方面对新药翘首以待，另一方面需要确保用好手头已有的药物。几十年的使用经验可能会让我们感觉，我们早就知道这些药怎么用了；然而，这并不是事实。
我们始终在寻找疗效更强、耐受性更好的抗精神病药，但难度很大；关于用好现有药物，我们有很大的提升空间。
一项3月22日在线发表于Schizophr Bull.（影响因子 7.958）的文章中，日本庆应大学Hiroyoshi Takeuchi、慕尼黑工业大学Stefan Leucht、美国Zucker Hillside医院John M. Kane等多位知名学者通过回顾近年来发表的一系列重要证据，围绕抗精神病药治疗中的三个重要话题——剂量、给药频率、更换抗精神病药分享了新见解。
医脉通曾对作者提及的多项研究进行了报道。点击下文中的链接即可了解相关研究背景。
抗精神病药剂量与疗效的关系，即量效关系，通常呈双曲线模式：
▶ 在某个很低的剂量上，抗精神病药的疗效已显著优于安慰剂。这个剂量即为「最低有效剂量」（MED）。
▶ 在MED的基础上继续加量，在一定的范围内，疗效也会相应增加。这个范围即为「目标剂量」。
▶ 在目标剂量的基础上继续加量，疗效会在某个剂量达到平台而不再显著增加。这个剂量即为「最高剂量」。
大部分精神分裂症指南推荐使用目标剂量；对于急性期治疗而言，目标剂量为MED的1-3倍。然而在实际临床中，即便缺乏证据，很多患者用到了更高的剂量。
两项较新的meta分析对上述课题进行了探讨。其中一项显示，在1-3倍MED的区间内，抗精神病药的疗效及不良事件的数量均相应增加，呈剂量依赖性。另一项研究则显示，不同抗精神病药的量效曲线存在差异；当剂量达到3.7mg/d利培酮当量，即大约2倍的MED时，疗效提升的幅度剧烈下降，提示进入平台期。
因此在精神分裂症的急性期治疗中，如果抗精神病药使用MED疗效不佳，证据支持使用2倍的MED。
围绕精神分裂症的维持治疗，抗精神病药的剂量也存在诸多争议，尤其是近年来针对停药的争论。然而，尽管一些患者能够在不用药的情况下维持病情平稳，但目前并无公认的可准确预测停药成功的因素。
有研究者探讨了间断用药或「按需」用药的疗效；结果显示，虽然比完全停药强一些，但患者的复发风险仍高于持续用药。还有研究者评估了隔天用药的效果，发现这一做法似乎有一定的潜力，但该结果仍需更大规模的研究加以验证。
鉴于复发会损害日后治疗的效果，哪怕只复发一次也是如此，长期维持治疗对患者而言仍是最保险的做法。然而，基于电子监测得到的依从性数据提示，对口服抗精神病药保持依从的患者只有70%左右，主要原因在于缺乏疾病自知力。在这一背景下，长效针剂似乎是合理的选择。
并且，抗精神病药还会导致各种各样的副作用，其中大部分存在剂量依赖性。因此，临床需要考虑患者在维持期是否仍需继续使用急性期有效的剂量。
近期一项meta分析显示，对于病情稳定的精神分裂症患者而言，如果将抗精神病药减量至200mg/d氯丙嗪当量，即1倍的MED，患者的复发风险并不升高，而阴性症状、锥体外系反应、神经认知症状均有所改善。如果患者症状出现波动，加回原剂量可缓解病情。
临床工作中，血浆半衰期≥24小时的抗精神病药通常每日单次给药，<24小时的药物通常每日分次给药。然而，神经影像学研究对多巴胺D2受体占有率与治疗反应的相关性进行了探讨，而结果对上述做法提出了挑战。
2020年发表的一项系统综述中，作者分析了多巴胺D2受体占有率与抗精神病药血药浓度随时间的变化进程，并得到结论：抗精神病药在外周的药代动力学并不能反映中枢的情况；具体而言，无论抗精神病药属于何种类型，中枢D2受体占有率的下降速度总是慢于外周血药浓度的下降。
与上述研究发现一致，多项随机对照研究对利培酮（半衰期23小时）、奥氮平（半衰期30-60小时）、喹硫平（半衰期7小时）、阿塞那平（半衰期24小时）、奋乃静（半衰期8-12小时）的两种不同给药方案的疗效及耐受性进行了比较；汇总分析的结论是，每日单次给药的疗效并不劣于分次给药，且部分副作用（如嗜睡）的发生风险更低。
就氯氮平（半衰期12-16小时）而言，一项横断面研究显示，大约75%的患者为每日单次给药；无论阳性症状的改善还是癫痫风险，单次给药均与分次给药无显著差异。然而需要指出的是，相比于分次给药，单次给药时氯氮平的血药浓度波峰更高，波谷更低，而氯氮平血药浓度与脑电图异常相关。
综上，新证据提示，对于目前所有已获批上市的抗精神病药而言，无论半衰期如何，均可每天单次给药。考虑到此类药物的镇静效应，睡前单次给药可能更佳。此举有助于减少副作用及改善治疗依从性，最终提升治疗转归。
更换抗精神病药的做法在临床中相当常见。然而，换药是否真的优于原有药物加量，目前其实并不明确，且证据很有限。目前常用的抗精神病药换药方式包括骤停换药、交叉换药及平台交叉换药（新药加量一段时间后再逐渐减停原药物）。考虑到多巴胺相关撤药现象，一般建议采用交叉换药及平台交叉换药。
就上一种药物而言，如上所述，已有证据显示中枢多巴胺D2受体占有率的下降速度较外周血药浓度的下降慢，而这一发现也对骤停原药物会引发某些不良事件（如多巴胺超敏性精神病）的说法提出了质疑。与之类似，其他一些较新的meta分析同样显示，除了在全因停药率方面平台交叉换药的表现优于骤停换药之外，两种换药方法在疗效及有效性上并无显著差异。并且，不仅仅是多巴胺相关撤药现象，两种换药方法下的其他任何不良事件的风险均无差异。
就下一种药物而言，近期发表的一项meta分析显示，直接将新抗精神病药加至目标剂量时的全因停药率显著高于逐渐加量。
综上，更换抗精神病药时，原药物可以骤停，尤其是要求快速换药时；但新的抗精神病药建议逐渐加量，而非一步到位。然而需要指出的是，目前尚无随机对照研究对骤停及逐渐减停氯氮平进行比较。
本文作者的两个结论是：
第一，证据非常重要，但并非金科玉律。个体化用药仍是目标，而证据应与抗精神病药不同的药理学特性及患者的个体特征综合加以考虑。例如，临床需要考虑可能影响抗精神病药血药浓度的个体化因素，如遗传药理学及吸烟。
第二，我们也需要认识到，科学上的进步可以让我们更好地了解精神分裂症，精神分裂症的复杂性，以及可以改善患者临床及功能转归的五花八门的手段，包括新的抗精神病药。然而，精神分裂症的性质使然，这种进步或许没有我们所希望的那么快。
我们一方面仍在翘首以待，另一方面需要确保能用好手头已有的药物。几十年的使用经验可能会让我们感觉，我们早就知道这些药怎么用了；然而，这并不是事实。
转载请注明出处。
相关文章
精彩导读
热门资讯
关注我们
