贡铁军：急性淋巴细胞白血病治疗进展_京智康,家庭健康智能终端,大健康,我淘健康

第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会于2021年9月25-29日举行，本届大会的主题为“聚焦创新研究，引领原创未来”。大会继续秉承CSCO的根本宗旨，在特殊时期采取新的形式积极开展学术交流活动，促进国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，鼓励支持临床研究和创新，提倡多学科规范化综合治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科大发展。本次CSCO大会上，哈尔滨血液病肿瘤研究所贡铁军教授进行了“急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗进展”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

贡铁军教授首先对ALL的基本情况和发病机制进行了简单介绍。ALL占所有白血病的10%，其中成人ALL发病率较低，为0.69/10万；儿童为ALL的高发人群，发病率为3.6/10万。淋巴祖细胞多步骤的特异基因损伤改变细胞功能，引起不成熟淋巴细胞在骨髓内增殖和聚集，导致ALL的发生。初始诱导治疗可杀伤侵袭性的增殖细胞和选择性或获得性突变的细胞，但是对化疗药物不敏感的ALL细胞仍会导致疾病复发。

复发难治ALL治疗进展

贡铁军教授表示目前ALL患者，尤其是复发难治（R/R）ALL患者的临床治疗仍存在难题。费城染色体阴性（Ph-）R/R ALL患者的长期生存有待改善。相关回顾性研究显示，R/R Ph- ALL患者生存结局较差，中位总生存期（OS）仅为3.3个月，1年OS率仅为22%-24%。虽然酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为Ph+ ALL患者带来了长期疾病缓解，但是TKI治疗后复发的Ph+ ALL患者长期生存率也较差，中位OS仅为5-9个月，1年OS率低于40%。

近年来免疫疗法在ALL中取得了一定进展。目前ALL治疗中使用的免疫药物和疗法主要为两类：单克隆抗体类药物（包括单靶点的单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物）和细胞疗法（如嵌合抗原受体T细胞[CAR-T]免疫疗法）。其中全球首个CD19/CD3双特异性抗体贝林妥欧单抗在R/R ALL中展现出了出色的疗效。III期TOWER研究对比了贝林妥欧单抗和标准化疗治疗成人R/R Ph- ALL的疗效和安全性，研究结果显示，贝林妥欧单抗显著延长了R/R ALL患者的OS（中位OS：7.7个月 vs 4.0个月；6个月OS率：54% vs 39%；P=0.01）。对于首次接受挽救治疗的R/R ALL患者，贝林妥欧单抗降低了死亡风险，将OS延长至2倍以上（11.1个月 vs 5.5个月；P=0.016），同时获得了更高的完全缓解（CR）率（44% vs 29%）。此外，贝林妥欧单抗治疗R/R ALL的安全性良好，≥3级不良事件（AE）发生率低于标准化疗组，同时细胞因子释放综合征（CRS）发生率较低（4.9%）。贝林妥欧单抗在中国开展的III期临床研究中的安全性也与全球研究基本一致，≥3级AE发生率较低。

CAR-T疗法tisagenlecleucel（tis-cel）同样在R/R ALL中表现出较好的疗效。ELIANA研究纳入了中位接受过3次挽救治疗的R/R ALL患者接受tis-cel治疗，研究结果显示，tis-cel治疗R/R ALL的CR/伴血液学未完全恢复的完全缓解（CRi）率达到81%，其中达到疾病缓解的患者微小残留病（MRD）均为阴性状态。Tis-cel治疗R/R ALL的1年无事件生存（EFS）率为50%，1年OS率为76%。但研究中73%的3-4级AE与CAR-T治疗相关，77%的患者发生CRS，48%的患者接受托珠单抗治疗，因此使用tis-cel治疗R/R ALL时仍需注意AE的管理。

MRD阳性ALL治疗进展

MRD是预测ALL患者预后的重要指标。相关研究显示，MRD阳性ALL患者的5年血液学复发率高达56%-100%，而MRD阴性ALL患者仅为18%-33%，MRD状态对ALL患者的CR持续状态、EFS、OS同样存在影响。目前国内外指南均明确指出MRD阳性状态预示高复发风险，需对ALL患者的MRD状态进行持续监测。

BLAST研究是首个以MRD为终点的ALL国际多中心临床研究，该研究纳入116例ALL患者接受贝林妥欧单抗治疗。研究结果显示，贝林妥欧单抗能够快速高效清除MRD，78%的患者在治疗第1周期达到MRD阴性状态。亚组分析显示，贝林妥欧单抗实现MRD转阴不受年龄、疾病负荷、治疗线数的影响。该研究的5年长期随访结果显示，贝林妥欧单抗可为MRD阳性ALL患者提供长期生存获益，中位OS达到36.5个月，5年OS率达到43%。与治疗第1周期未达到MRD阴性状态的患者相比，贝林妥欧单抗治疗第1周期后达到MRD阴性状态的患者OS显著提高（中位OS：未达到 vs 14.4个月；P=0.002）。此外，无论MRD阳性ALL患者是否接受移植，贝林妥欧单抗均可提供长期生存获益。

新诊断ALL治疗进展

免疫疗法在新诊断ALL中也展现出较好的疗效。一项研究对比了Mini-hyper-CVD方案联合抗体药物偶联物Inotuzumab ozogamicin和Hyper-CVD方案治疗新诊断老年（＞60岁）Ph- ALL患者的疗效。研究结果显示，联合方案治疗新诊断老年ALL的CR率达到98%，MRD阴性率达到96%。相比于Hyper-CVD方案，联合方案的3年EFS率（49% vs 29%；P=0.001）和3年OS率（54% vs 32%；P=0.002）均显著更高。

另有研究探索了Hyper-CVAD方案序贯贝林妥欧单抗一线治疗新诊断Ph- B-ALL成人患者的疗效。研究结果显示，该联合方案可为新诊断ALL患者实现深度疾病缓解，诱导治疗后CR率达到81%，MRD阴性率达到71%，2年无复发生存（RFS）率达到71%，2年OS率达到80%。

对于新诊断Ph+ ALL患者，第二代TKI达沙替尼联合贝林妥欧单抗的无化疗方案可作为一线治疗后的巩固治疗选择。相关II期研究结果显示，中位随访18个月时，ALL患者的OS率达到95%，无病生存（DFS）率达到88%，累积复发率仅为8%。该方案在新诊断ALL患者中的安全性良好，≥3级AE较少。

总结

贡铁军教授最后总结道：目前ALL治疗已进入免疫治疗时代，双特异性抗体、抗体药物偶联物、CAR-T疗法等免疫药物、疗法已在ALL治疗中得到应用。以贝林妥欧单抗为代表的免疫药物在R/R ALL、MRD阳性ALL中展现了出色的疗效。相关免疫治疗方案也为新诊断ALL提供了新的治疗选择，有望为新诊断ALL开启“无化疗时代”。

贡铁军教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所

血液三病房主任副主任医师

中华医学会血液学分会青年委员会委员

CSCO抗白血病淋巴瘤联盟青委会副主任委员

CSCO抗白血病联盟专家委员会秘书

CSCO抗淋巴瘤联盟专家委员会委员

中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员

中国医师协会组织细胞疾病专业委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会髓系学组委员

主要从事白血病及骨髓瘤的临床工作

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