自靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世以来，慢性髓系白血病（CML）患者的疗效得到显著改善，但既往接受两种或两种以上TKIs的耐药/不耐受CML患者的治疗需求仍未满足。Asciminib作为一款ABL1变构调节剂，因药物作用机制和结合靶点不同，具有克服 TKIs 的耐药或不耐受的潜力，有望在未来的CML治疗方案中解决抗TKI和不耐药的问题。

 

基于ASCEMBL III期试验(NCT03106779)的数据，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Asciminib治疗CML的新药申请（NDA）优先审查资格。医脉通特邀中国医学科学院血液病医院王建祥教授结合ASCEMBL Ⅲ期临床研究结果对Asciminib在既往接受过两种或两种以上TKI治疗的慢性髓系白血病慢性期（CML-CP）成人患者中的应用进行精彩解读与点评！

 

 

 

 

 

 

王建祥 教授

• 主任医师 教授 博士生导师

• 中国医学科学院血液病医院白血病诊疗中心主任

• 中国医师协会血液科医师分会副会长

• 中国医师协会内科医师分会副会长

• 中华医学会血液学分会前任主任委员

• J Hematol & Oncol副主编、Blood编委、中华血液学杂志主编（2012-2016）

• 中国抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员（2012-015）

• “杰青”、 “新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家

• CD19、CD33 CAR-T主要研发者

• 白血病治疗领军人，预后分层、强化诱导、全程管理，显著改善了急性白血病的疗效

• 牵头制定了《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南

• NIH博士后杰出研究奖，第十届“吴阶平医学研究奖－保罗·杨森药学研究奖”一等奖，天津市科学技术进步奖一等奖 (第一完成人)

当CML-CP患者对两种或两种以上TKIs耐药或不耐受后，由于疾病生物学和当前疗法的疗效/安全性不足，患者极可能出现不良结局。Ponatinib虽然对既往接受过治疗的患者有效，但与高医源性心血管风险相关。Asciminib作为一种新型的专门针对ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）抑制剂，具有克服TKIs的耐药或不耐受性的潜力。ASCEMBL研究旨在对比Asciminib与Bosutinib治疗既往接受过TKI治疗的CML患者的疗效和安全性。

ASCEMBL是一项多中心、开放标签、随机III期研究，在233例既往接受过两种或两种以上ATP结合位点TKIs治疗的CML-CP患者中开展，比较了Asciminib与Bosutinib的疗效和安全性。

试验共招募了233例既往接受过治疗的CML-CP患者，患者按2:1的比例随机分为两组，一组（157例）接受40mg的Asciminib治疗，每天两次，另一组（76例）接受500mg的Bosutinib治疗，每天一次，持续96周（图1）。参与者根据主要细胞遗传学反应（MCyR）状态进行分层。研究的主要终点是24周后的主要分子反应（MMR）率。

图1. ASCEMBL研究设计

在末次随访时，分别有97例（61.8％）和23例（30.3％）患者仍在接受治疗（表1）。因无效而中止Bosutinib治疗的24例患者中，有22例转为Asciminib治疗。从随机分组到末次随访时间，平均随访时间为14.9个月。Asciminib中位治疗持续时间为43.4 周（范围0.1～129.9），Bosutinib为29.2 周（范围1.0～117.0）。中位相对剂量强度为99.7％（87～100）和95.4％（74～100）。

表1. 患者基线特征

在疗效方面，Asciminib组和Bosutinib组在24周时的MMR率分别为25.5％和13.2％，达到主要研究终点。调整基线时的MCyR状态后，在24周时，MMR的组间疗效差为12.2％（95％ CI，2.19～22.3；P = 0.029）。第24周其他指标分别为（ASC vs BOS）：MR⁴：10.8% vs 5.3%，MR^4.5：8.9% vs 1.3%，CCyR：40.8% vs 24.2%。亚组分析表明，在大多数主要人口统计学和预后亚组中，包括在既往接受≥3种TKI治疗的患者中和因治疗失败而中断了既往TKI的患者中，在24 周时，Asciminib的MMR率均优于Bosutinib。

图2. MMR发生率

在安全性方面，Asciminib组与Bosutinib组发生≥3级不良事件（AE）分别为50.6％和60.5％（表2）。Asciminib组因不良事件而终止治疗的比例（5.8％）低于Bosutinib组（21.1％）。Asciminib组发生≥3级AE和需要中断剂量和（或）调整剂量的AE的发生率低于Bosutinib组。

表2. 不良事件发生情况概览

通过对耐药/不耐受CML患者的随机对照研究首次证实，与Bosutinib相比，“first-in-class”新药STAMP抑制剂Asciminib在疗效和安全性方面具有统计学意义和临床意义的优势。这些结果为Asciminib作为CML的治疗新选择提供了证据支持，尤其是对于接受过两种或两种以上TKI的耐药/不耐受CML患者。

王建祥教授

 

CML是一种发生在多能造血干细胞中的恶性骨髓增殖性肿瘤。虽然目前有多种TKI可用于治疗CML，但既往接受两种或两种以上TKI的耐药/不耐受CML患者可选择的新药极少。

 

Asciminib是一款ABL1变构抑制剂，其与ABL1肉豆蔻酰口袋结合，抑制BCR-ABL1的活性。由于其与BCR-ABL1的结合位点与常见酪氨酸激酶抑制剂不同，因此Asciminib有望解决CML患者后续治疗中对TKI耐药和不耐受的问题。

 

Asciminib作为首个进入临床的BCR-ABL1变构抑制剂，Ⅰ期临床试验结果疗效显著，获得了美国FDA的快速通道（FTD）资格，随后其迅速启动了III期临床研究ASCEMBL。

 

ASCEMBL是首个针对既往接受TKI治疗的CML患者的头对头随机对照研究，曾入选2020年美国血液学会（ASH）会议的重磅研究（LBA）。其Ⅲ期临床研究显示，在第24周时，与Bosutinib相比，STAMP抑制剂Asciminib对两种或两种以上TKIs治疗后的CML-CP疗效显著：Asciminib的MMR率为25.5%，而Bosutinib为13.2%，MMR的共同风险差异为12.2%（95％ CI，2.19～22.3；P = 0.029）。

 

基于ASCEMBL III期试验（NCT03106779）数据，美国FDA已经授予Asciminib用于治疗CML的NDA优先审查资格，中国国家药品监督管理局审评中心（CDE）公示也显示，Asciminib拟开发用于治疗CML慢性期成人患者。

 

期待Asciminib在中国开展临床试验，为中国患者带来治疗新选择。

参考文献：

Rea D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML After ≥2 Prior TKIs. Blood. 2021 Aug 18:blood.2020009984.