irAE可涉及全身各个器官或系统，包括皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺等等，其中神经毒性、心脏毒性、肾脏毒性、血液毒性和眼毒性在临床中相对罕见。

薛俊丽教授表示，从临床医生的角度来讲，在用药前首先应了解免疫药物预期的不良反应，并对患者进行基线检查，以充分评估患者是否伴发易引起罕见irAE的疾病。如存在心功能不全或免疫紊乱等情况，那么这些患者在治疗前需做好充分预警，并且医生要与患者及其家属进行沟通说明、权衡利弊、告知潜在毒性风险后再进行给药。

其次，在给药的过程中也要做到密切监测。薛俊丽教授强调，做好irAE相关的患者教育工作以及指导患者的自我管理是非常重要的。毕竟患者给药之后的大部分时间是在医院外，所以一定要告知患者可能出现的irAE。对于一些早期症状要及时与主管医生联系，便于对不良反应进行及时处理，避免严重irAE的发生。   

此外，薛俊丽教授认为加强随访也是非常重要的环节。2021版CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南对心脏毒性新增主动监测I级专家推荐，这也强调了医生在罕见irAEs管理过程中应发挥更加重要的作用。

糖皮质激素是临床常用的免疫抑制剂，irAE的管理很大程度上依赖于使用糖皮质激素。糖皮质激素的使用是否会影响ICI的疗效?薛俊丽教授表示主要从三个方面考虑：

第一，对于病情所需，在应用ICI之前就需要使用糖皮质激素的这部分患者（如颅内转移患者），是否会影响ICI的疗效?2018年一项回顾性研究分析了糖皮质激素对单药ICI疗效的影响。该研究共纳入了640例基线应用糖皮质激素的非小细胞肺癌患者，给予单药PD-1/PD-L1抑制剂治疗。结果显示，治疗之初每天使用糖皮质激素≥10mg的患者，无进展生存期和总生存期明显缩短，因而研究者建议PD-1/PD-L1抑制剂治疗初期谨慎使用糖皮质激素。此外还有一项研究在动物模型中分析了颅内肿瘤或非颅内肿瘤应用糖皮质激素对ICI疗效的影响。研究发现，对于非颅内肿瘤应用糖皮质激素，再给予ICI治疗，其疗效会受到影响；但对于颅内肿瘤（如胶质瘤），应用ICI的同时给予糖皮质激素对疗效没有影响，当然该研究结论还需要进一步论证。

第二，对于免疫联合治疗，尤其是某些化疗药物(如紫杉醇、培美曲塞等)需要糖皮质激素进行预处理，是否会影响ICI的疗效?有两项大型临床研究（KEYNOTE-407和IMpower130研究）也对此进行了探索。分析发现，应用糖皮质激素进行预处理的患者和没有应用糖皮质激素的患者之间没有明显的统计学差异，也就是说，糖皮质激素对免疫治疗的疗效没有影响。当然也有一些分析认为，可能是免疫联合化疗在一定程度上掩盖了糖皮质激素对疗效的影响，这有待数据进一步验证。

第三，对于应用ICI后出现irAE，临床上又需要使用糖皮质激素进行治疗的患者，其疗效是否会受到影响？早在2015年，JCO就针对这个问题发表了一篇文献。研究发现，出现irAE的患者中有三分之一需要进行糖皮质激素治疗，另外有三分之一的患者需要在糖皮质激素的基础之上联合TNF-α抑制剂治疗。最终分析结果显示，对于需要糖皮质激素处理irAE的患者，糖皮质激素不影响ICI的疗效。

由于ICI治疗的最佳持续时间并不确定，所以在缓解后何时重启免疫治疗尚无一致性建议。薛俊丽教授介绍了重启免疫治疗需要考虑的三种情况：

第一，换药。假如患者之前使用的是CTLA-4抑制剂，那么后续重启能否使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗。CheckMate 037研究主要针对既往经CTLA-4抑制剂治疗失败的黑色素瘤患者，后续应用纳武利尤单抗治疗，从安全性数据来看，更换药物之后患者的irAE可控。

第二，irAE缓解后能否沿用原来的ICI。2018年纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）的一项回顾性研究针对前线治疗中，特别是PD-1抑制剂治疗过程中出现irAE的患者进行了分析。共68例患者，分为两组，一组接受ICI重启，另外一组停止治疗。在38例接受重启治疗患者中，数据分析显示，18例患者没有再次出现irAE，也就是说将近有一半的患者没有再次出现新生的irAE事件。另有10例患者的irAE在既往出现过，还有10例患者的irAE为新发，主要为轻度毒性（G1）-中度毒性（G2），大多数患者的irAE安全可控。基于这些数据，可以考虑重启沿用原方案。而且从该研究的临床疗效来看，针对前线治疗没有达到缓解的肺癌患者，重启原方案后，患者的总生存优于停止治疗的人群；但是对于前线治疗已经出现应答的患者，重启之后的总生存与停止治疗的患者相似。此外还有一项小样本的研究也显示，出现irAE后，恢复给药的患者比停止治疗的患者客观缓解率略有提高，两组之间总生存比较接近。安全性方面，两组患者再次发生或新发的irAE是安全可控的。但需要注意的一点是，这两篇文献中都提到了，如果前线治疗出现了比较严重的irAE，特别是需要住院处理的这部分患者，再次发生irAE的严重程度是比较高的。

第三，能否在继续使用原有方案的同时，给予免疫抑制药物控制ICI的不良反应。

薛俊丽教授表示，以上几种情况对于临床医生来说都是可以考虑的。重启ICI必须小心谨慎，严格把握重启指征，综合考虑各种因素，如患者既往发生irAE的严重程度、肿瘤的应答状态、器官和替代ICI治疗的可行性。另外也需要综合判断患者的预期寿命、患者及其家属的治疗意愿以及药物本身的作用。总而言之，对于是否需要重启免疫治疗，需要我们综合评估重启后的风险和获益，并与患者及其家属做好充分沟通后再决定。