王风华 教授

• 主任医师，主诊教授，博士

• 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委兼青委主委

• 中国抗癌协会肿瘤支持专业委员会常委

• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

• 中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠分会常委

• CSCO胃癌专业委员会常委

• CSCO胰腺癌专业委员会委员

• 广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会候任主委

• 广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会副主委

• 中国抗癌协会肉瘤专业委员会黑色素瘤学组副组长

• 中国临床肿瘤学会恶性黑色素瘤专家委员会常务委员

• 上海市抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会主任委员

• 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会常委/秘书长

 ORIENT-16研究

ORIENT-16研究是一项在中国人群中比较信迪利单抗或安慰剂，联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管结合部（GC/GEJC）腺癌的随机、双盲、多中心、III临床研究，入组了650例未经治疗的晚期或转移性GC/GEJC成人（≥18岁）患者，不考虑PD-L1的表达情况。分层因素包括体力评分（0或1）、CPS（<10或≥10）、肝转移（有或无）。患者按1:1随机接受信迪利单抗（体重<60kg和≥60kg分别静脉注射3mg/kg和200mg，Q3W）联合化疗或安慰剂联合化疗（CapeOX：奥沙利铂130mg/m²静脉注射Q3W，最多6个周期，卡培他滨1000mg/m²口服Bid d1-14 Q3W）治疗24个月。主要终点为CPS≥5的患者和所有随机化患者的总生存期（OS）。中期分析数据截止日期为2021年6月20日。

2021ESMO上公布的研究结果显示，与单纯化疗相比，信迪利单抗+化疗组CPS≥5的患者（中位OS：18.4 vs 12.9月；HR 0.660；95% CI 0.505-0.864；p=0.0023）和整体患者的OS均显著延长（中位OS：15.2 vs 12.3月；HR 0.766；95% CI 0.626-0.936；p=0.0090）。在所有预先规定的CPS临界值（CPS≥1、5和10）患者中均观察到OS获益。在无进展生存期（PFS）方面，信迪利单抗+化疗组CPS≥5的患者(PFS 7.7 vs 5.8月，HR 0.628；95% CI 0.489-0.805；p=0.0002)和所有患者(PFS 7.1 vs 5.7月，HR 0.636；95% CI 0.525-0.771；p < 0.0001)均优于化疗组。

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在不良反应（AE）方面，所有接受治疗的患者中，信迪利单抗+化疗组328例患者中有196例(59.8%)发生3级治疗相关不良事件(TRAE)，化疗组320例患者中有168例(52.5%)。信迪利单抗联合化疗组6例(1.8%)患者和化疗组2例(0.6%)患者发生导致死亡的TRAE。

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王风华教授表示：“ORIENT-16研究作为一项随机、双盲、III期临床研究在中国晚期GC人群中开展，不管CPS≥5人群，还是所有的随机人群，信迪利单抗联合化疗对比化疗，OS都有显著获益。信迪利单抗联合化疗未发现新的安全信号，安全性可以良好管理。信迪利单抗联合化疗方案有望成为晚期或转移性GC/GEJC患者的标准一线治疗方案。ORIENT-16研究给免疫治疗联合化疗提供了一个新基础和佐证。”

CheckMate 649

CheckMate 649研究结果已经证明，纳武利尤单抗+化疗对比化疗在晚期GC/GEJC/食管腺癌(EAC)患者中显示出显著的OS获益，该疗法获得了FDA批准。2021 ESMO大会上报告了CheckMate 649研究纳武利尤单抗+化疗对比化疗的继续随访结果，和纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗的首次结果。数据截止2021年5月27日，纳武利尤单抗+化疗组和纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的最短随访时间分别为24.0和35.7个月。结果显示，纳武利尤单抗+化疗组对比化疗组在PD-L1 CPS≥5人群的中位OS分别为14.4和11.1个月（HR 0.70; 95% CI 0.61-0.81)，2年OS率分别是31%和19%；中位PFS分别为8.1和6.1个月(HR 0.70; 95% CI 0.60-0.81)，2年PFS率分别为19%和11%；纳武利尤单抗+化疗组对比化疗组在全部随机化人群中的中位OS分别为13.8和11.6个月（HR 0.79; 95% CI 0.71-0.88)；2年OS率分别是28%和19%；中位PFS分别为7.7和6.9个月(HR 0.79; 95% CI 0.70-0.89)，2年PFS率分别为16%和10%。

纳武利尤单抗+伊匹木单抗组和化疗组在PD-L1 CPS≥5人群的中位OS分别为11.2和11.6个月（HR 0.89; 96.5% CI 0.71-1.10)，未达到其次要研究终点的统计学假设，但是长期看纳武利尤单抗+伊匹木单抗有获益趋势，2年OS率分别是25%和17%；中位PFS分别为2.8和6.3个月(HR 1.42; 95% CI 1.14-1.76)，2年PFS率分别为11% vs 10%，未观察到获益；在全部随机化人群中的中位OS分别为11.7和11.8个月（HR 0.91; 96.5% CI 0.77-1.07)，未做统计学p值分析，2年OS率分别是23%和19%；中位PFS分别为2.8和7.1个月(HR 1.66; 95% CI 1.40-1.95)，2年PFS率分别为12%和8%，未观察到获益。在PD-L1 CPS≥5人群和全部随机化人群中，尽管纳武利尤单抗+伊匹木单抗组对比化疗组的客观缓解率（ORR）更低，但缓解持续时间（DOR）更长。

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根据MSI状态进行的亚组分析结果显示，无论MSI-H亚组或MSS亚组，纳武利尤单抗+化疗组对比化疗组均有更长的中位OS和更高的ORR；MSI-H亚组的患者获益幅度更大。此外，虽然样本量小，但在所有随机化的MSI-H患者中，观察到纳武利尤单抗+伊匹木单抗组对比化疗组具有更长的中位OS和更高的ORR。

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纳武利尤单抗+化疗组常见的3-4级TRAEs包括中性粒细胞减少症（15%）、中性粒细胞计数减少（11%）、贫血（6%）；纳武利尤单抗+伊匹木单抗组为脂肪酶增加（7%）、淀粉酶增加（4%）、谷草转氨酶/谷丙转氨酶（ALT/AST）增加（分别是4%）；化疗组为中性粒细胞减少症（11-13%）、中性粒细胞计数减少（9-10%）、贫血（3-4%）。免疫相关毒性大多为1级或2级。

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在额外随访12个月后，纳武利尤单抗+化疗对比化疗用于未经治疗的晚期GC/GEJC/EAC患者可持续改善OS、PFS和ORR，即具有临床意义的长期OS和PFS获益，生存曲线持续分开；ORR更高，DOR更长；长期随访中新增完全缓解，缓解程度更深。在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗不能显著改善OS。纳武利尤单抗+化疗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗组组中未发现新的安全性信号。

王风华教授表示：“CheckMate 649研究额外随访12个月后的研究结果提示，纳武利尤单抗+化疗的长期随访数据支持其作为晚期GC/GEJC/EAC患者新的一线治疗标准方案，但纳武利尤单抗+伊匹木单抗组未获得阳性结果，需要更精准的治疗人群的选择。”

CLDN18.2靶点的CAR-T细胞（CT041）在消化道肿瘤患者中的治疗

作为近年来的研究热点之一，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的临床研究开展得如火如荼。在2021年ESMO会议上，由北京大学肿瘤医院胃肠道肿瘤专家沈琳教授发起的一项正在我国开展的、多中心、开放标签I期临床试验展现了靶向CLDN18.2的自体CAR-T产品CT041在消化系统肿瘤中的潜力。该研究共纳入37例CLDN18.2表达阳性（≥+，≥10%）的晚期消化道肿瘤患者（包括28例GC/GEJC、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤）。临床试验分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段，主要目的是观察CT041的安全性和耐受性，次要目的是观察疗效和药代动力学。

在安全性方面，CT041总体耐受性良好。未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）。约95%患者发生细胞因子释放综合征（CRS），无3级CRS发生。1例因为肿瘤快速缩小而导致胃肠出血，6例患者报告胃黏膜损伤（其中1例达到3级），经对症治疗后均已恢复。所有患者均发生3/4级血液学AE，通常是由于清淋预处理治疗所致，在2周内恢复。3个剂量水平之间的安全性特征无明显差异。

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在疗效方面，36例具有肿瘤靶病灶的患者中，观察到31例患者肿瘤缩小，ORR为48.6%（18/37），DCR为73.0%（27/37）。在既往接受至少2线治疗失败、接受2.5×10⁸CAR-T细胞治疗的18例GC/GEJC患者中，中位随访时间为输注后7.6个月，ORR为61.1%，DCR为83.3%，中位PFS和中位OS分别为5.6和9.5个月。

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在28例GC/GEJC患者中，不同基线特征的亚组分析显示，在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，ORR均可维持在50%或以上。

在药代动力学方面，CAR复制数在第7天左右达峰，平均持续一个月；应答者的CAR复制数峰值比不应答者明显高；PFS的延长与AUC_last的增长呈正相关。

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王风华教授总结道：“CT041在2.5-5.0×10⁸CAR-T计量水平下治疗CLDN18.2阳性的消化道肿瘤患者有良好的耐受性，对既往经治的GC/GEJC患者可以带来较高的ORR和持续的肿瘤退缩。”

新型靶向anti-PD-L1/TGF-βRII受体的双特异性抗体SHR-1701用于经治的复发/难治性GC

SHR-1701是一种抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，阻断PD-1/PD-L1通路，并中和肿瘤微环境中的TGF-β、PD-1和TGF-β负信号的共同抑制，比单一途径抑制更有效的抗肿瘤免疫应答，增强抗肿瘤疗效。2021 ESMO会议上公布了SHR-1701首次人体临床试验的I期研究数据。该研究包含实体瘤剂量递增、剂量扩展和多个临床扩展队列。根据剂量递增和剂量扩展研究，30 mg/kg Q3W 被确定为Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）。在GC临床扩展队列中，对于既往接受未超过2线标准治疗后出现进展或不耐受的患者，给予SHR-1701治疗。主要终点是根据RECIST v1.1标准评估的ORR。

研究共在我国8家医院招募了35例患者：Ⅳ期患者占91.4%；既往接受过2线全身治疗的患者占54.3%。截止到2021年4月6日，SHR-1701治疗的中位时间为12周（范围3.0-64.9）。31例患者基线后复查影像，其中16例（51.6%）患者显示肿瘤退缩，1例完全缓解（CR），7例部分缓解（PR），ORR为25.8%（95% CI：11.9-44.6）。

数据截止时，2例PR患者因未复查影像所以未确认。经确认的ORR为19.4%（95% CI：7.5-37.5；1例CR+5例PR；66.7%（4/6）持续仍在持续应答中）。DCR为41.9%（95% CI：24.5-60.9）。临床获益率（CBR）（CR+PR+SD≥23周）为25.8%（95% CI：11.9-44.6）。中位PFS为1.4个月（95% CI：1.3-9.6），6个月PFS率为38.7%（95% CI：22.0-55.1）。尚未达到中位OS。

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最常见的TRAE（35例患者中发生率>10%）是皮疹、AST/ALT升高、甲状腺游离T3（FT3）降低和瘙痒。免疫治疗相关的不良反应（irAE）的发生率为45.7%。17.1%的患者出现3级或4级TRAE，没有患者因TRAE死亡。≥3级irAE的发生率为11.4%。

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王风华教授表示：“SHR-1701在经治的复发或难治性胃癌患者中，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。”

DisTinguish试验

DisTinGuish研究是一项IIa期研究，共纳入25例晚期GC患者，旨在评估靶向DKK1靶点的DKN-01单克隆抗体联合替雷利珠单抗和化疗一线治疗未经选择的晚期GEJC患者的有效性和安全性。研究的主要研究终点为ORR。次要研究终点包括DOR、DCR、PFS和OS、DKK1高（H-score≥35）和低组之间的比较。

研究结果表明，改良的意向治疗分析纳入22例患者，可评估缓解(RE)的初步ORR为68%，DCR为100%。在RE DKK1高表达人群(n=7)中，ORR为100%；DKK1低表达人群(n=9)中，ORR为56%。

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王风华教授总结：“DKN-01+替雷利珠单抗+卡培他滨/奥沙利铂耐受性良好，作为晚期GEJC的一线治疗具有令人鼓舞的早期活性。”

 INTEGA-AIO STO 0217研究

INTEGA-AIO STO 0217研究为伊匹木单抗或FOLFOX化疗方案联合纳武利尤单抗、曲妥珠单抗在既往未接受过系统治疗的HER2阳性晚期GEJC患者的随机、双盲、安慰剂对照、单中心II期对照研究。

该研究在2018年3月至2020年5月期间，共有97例患者入组，其中88例按1：1随机分至两组，每组44例，且各组间特征均衡。结果显示，纳武利尤单抗+曲妥珠单抗+FOLFOX（B）组12个月的总OS率达到了预设的70%，但纳武利尤单抗+曲妥珠单抗+伊匹木单抗（A）组未达到（57%）,两组中位OS分别为16.4和21.8个月。ORR在A组和B组分别为32%和56%，中位PFS分别为3.2和10.7个月。两组3级以上AE发生率分别为82%和81%，TRAE发生率分别为46%和67%。严重TRAE发生率分别为39%和35%。液体活检分析显示治疗1周期后ctDNA可独立于治疗组预测OS和PFS。

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王风华教授讲道：“与ToGA方案相比，曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX显示出更高的疗效，而曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗与曲妥珠单抗+化疗相比没有改善OS。”

DESTINY-Gastric02研究

T-DXd是第一个被批准治疗HER2阳性GC的抗体偶联药物（ADC），且该药分别于2020年9月、2021年1月在日本、美国获得批准，用于治疗HER2阳性转移性GC/GEJC患者。在先前接受过一种曲妥珠单抗方案治疗的HER2阳性转移性和/或不可切除性GC/GEJC患者中，靶向HER2的ADC—T-DXd治疗提供了具有临床意义且持久的肿瘤缓解。

DESTINY-Gastric02是评估T-DXd治疗HER2+ GC/GEJC患者的开放标签、多中心的Ⅱ期试验。该研究共纳入了79名患者，每名患者以6.4mg/kg Q3W的标准用药，这些患者先前接受过2种或多种方案（包括5-FU、含铂化疗、曲妥珠单抗）。

截至2021年4月9日，研究达到了主要终点和关键次要终点：在79例可评估患者中，通过独立中央审查（ICR）评估的ORR为38%（95% CI:27.3-49.6%），DCR可达81%。中位PFS为5.5个月（95% CI:4.2-7.3），DOR为8.1个月（95% Cl，4.1-NE）。

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在安全性方面，与既往已报道的T-DXd安全性一致，最常见的导致研究治疗终止的TRAE为研究者报告的肺炎（3.8%）或间质性肺疾病（ILD）（2.5%）。已确定的药物相关ILD中位发生时间为80.5天（范围53-83天），中位持续时间为38天（范围15-142天），83%的已确定的药物相关ILD为1-2级。最常见的导致剂量下调的TRAE为恶心（7.6%）和中性粒细胞计数降低（5.1%）。

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王风华教授表示：“DESTINY-Gastric02研究为T-DXd作为二线HER2靶向治疗选择提供了临床证据，支持正在进行的随机III期临床试验即DESTINY-Gastric04（NCT04704934）。T-DXd在肺癌、乳腺癌的研究中观察到较好的疗效，期待DESTINY-Gastric04试验的数据及结果，希望T-DXd在胃癌治疗中也能有所突破。”

KN026（靶向HER2双抗）联合KN046（抗PD-L1/CTLA-4双抗）在治疗HER2阳性胃肠肿瘤中的疗效和安全性的前期结果

本研究纳入HER2阳性胃肠肿瘤中国患者，接受KN026联合KN046的四种剂量[剂量1：KN026(20mg/kg Q2W)，KN046(3mg/kg Q2W)；剂量2：KN026（20mg/kg Q2W，第1个周期第8天增加负荷剂量），KN046(5mg/kg Q3W)；剂量3：KN026（30mg/kg Q3W，第1个周期第8天增加负荷剂量），KN046(5mg/kg Q3W)；剂量4: KN026(20mg/kg Q2W)，KN046(5mg/kg Q2W)]。截至2021年5月8日，共入组44例患者，其中剂量水平1-4的分别有25例、3例、13例、3例患者，有34例（77.3%）患者是HER2阳性。

研究结果提示，所有44例患者中PFS为4.8个月，12个月OS率为72.4%，其中36例可评估患者中，ORR为38.9%，DOR为11.2个月。所有34例HER2阳性患者的PFS为5.8个月，6个月PFS率为39.5%，中位OS未达到，12个月OS率为78.1%，其中27例可评估，ORR为51.9%，DOR为11.2个月，CBR为55.6%。24例HER2阳性GC/GEJC患者中，21例可评估，其中一线ORR为71.4%（7例），后线ORR为42.9%（14例），DOR为11.2个月。

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在安全性方面，最常见的TRAE为贫血(38.6%)、输注反应（36.4%）、AST升高(27.3%)、腹泻（27.3%）、ALT升高(25.0%)和皮疹（20.5%）。3级及以上级别的TRAE发生在8例患者（18.2%）中，最常见为贫血（4.5%）。

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王风华教授总结道：“KN026联合KN046作为免化疗方法，在未接受过治疗和经过大量先前治疗的HER2阳性胃肠肿瘤患者中显示了良好的安全性，并显示了潜在的优于现有标准疗法的临床获益。”

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