沈益君：2021 ESMO尿路上皮癌治疗进展_家庭健康终端

前言

尿路上皮癌（UC）是常见的恶性肿瘤之一，基于铂类的化疗一直是晚期UC的一线标准治疗方案。近年来，随着免疫治疗如火如荼地发展，免疫治疗改变了UC的治疗现状，其地位愈发重要。金秋九月，2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2021）于9月16日-21日举行，为全球贡献了一次肿瘤盛宴。因受新冠疫情影响，国内肿瘤专家无法莅临现场参加盛会，百济神州公司特举办“济语·愈百家——2021 ESMO GU Highlight”线上会议，邀请国内同道分享泌尿肿瘤领域前沿进展。本次会议中，复旦大学附属肿瘤医院沈益君教授，报告了“2021 ESMO尿路上皮癌治疗进展荟萃”，我们跟随沈教授来一览UC治疗的精华。

专家简介：沈益君教授

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任医师

医学博士硕士研究生导师

美国MD Anderson癌症中心和德州大学医学院访问学者

中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会委员

中国抗癌协会泌尿科男生殖肿瘤专业委员会膀胱癌学组委员

上海市医师协会泌尿外科医师分会委员

上海市泌尿外科临床质控中心督察组专家

百花齐放：晚期UC治疗从单药到组合

Javelin Bladder 100研究指导下的现阶段

晚期UC治疗模式

报告伊始，沈教授对2021 EAU指南Javelin Bladder 100研究指导下的现阶段晚期UC治疗模式进行回顾。基于Javelin Bladder 100的亮眼数据，晚期UC的诊疗路径增加了完全缓解（CR）/部分缓解（PR）/疾病稳定（SD）患者的一线维持治疗路径。对于铂类耐受的患者，接受顺铂/卡铂治疗4-6个周期后，转换为免疫检查点抑制剂进行维持治疗；对于铂类不耐受的患者，无论PD-L1表达为阳性或阴性，免疫检查点抑制剂单药均是重要治疗选择。

免疫检查点抑制剂单药治疗

IMvigor 210研究（队列1）是一项单臂、多中心、Ⅱ期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗一线治疗顺铂不耐受局部晚期和转移性UC患者的疗效。今年ESMO会议上公布了5年生存数据更新，中位随访70.8个月的结果显示，阿替利珠单抗单药在一线顺铂不耐受患者中响应持久，长期生存良好，中位持续缓解时间（DOR）达59.1个月（44.2个月-未达到）。PD-L1分层数据显示，PD-L1高表达患者的总生存期（OS）优于PD-L1低表达患者，但无论PD-L1表达，中位DOR均超过4年。此外，沈教授谈到，该研究中总人群5年OS率达22%，与既往数据中顺铂不耐受患者的5年OS几近于零的数据相比，免疫检查点抑制剂单药治疗是晚期一线治疗除含铂化疗之外的重要补充。

晚期顺铂不耐受患者治疗步入药物组合时代

今年ASCO会议报道的KEYNOTE 052研究结果，提示顺铂不耐受患者免疫检查点抑制剂单药治疗的客观缓解率（ORR）约为24~29%，远期生存率达20%左右，远胜卡铂化疗。值得注意的是，免疫检查点抑制剂单药的缺点在于早期肿瘤控制能力欠佳，针对顺铂不耐受的患者，免疫联合靶向策略正在进行诸多探索。

NORSE研究对比了厄达替尼单药或厄达替尼联合西利单抗（CET）一线治疗晚期UC患者的疗效。研究纳入顺铂不耐受、FGFR选择性突变的晚期UC患者，按1:1随机分组至厄达替尼组或厄达替尼联合CET组。初期结果显示，联合组的ORR显著优于单药组（33% vs 68%），对此沈教授表示，对于顺铂不耐受患者，不使用化疗的前提下，免疫联合靶向治疗的ORR接近70%，其获益令人惊喜。

此外，该研究中肿瘤缓解以及靶病灶缩小效果，与肿瘤标志物并无明显相关性，在FGFR突变和融合突变中均观察到肿瘤缓解，在PD-L1低表达患者中同样获益。安全性而言，联合治疗组与单药组的安全性一致，但联合治疗组的停药率更高。该研究是首个公布厄达替尼联合免疫治疗晚期一线FGFR突变的顺铂不耐受患者的研究，也提示厄达替尼和免疫治疗存在潜在的正向关联。

沈教授谈到，在现有NCCN指南中，厄达替尼推荐作为二线或三线治疗，对于免疫治疗失败的患者，厄达替尼的有效率更高。而NORSE研究提示我们，厄达替尼联合免疫治疗的获益也极为显著。

总体而言，从今年ESMO会议以及既往的国际大型会议来看，顺铂不耐受患者对免疫联合抗体偶联药物（ADC）或靶向治疗显示出积极疗效。除NORSE研究外，enfortumab vedotin（EV）联合帕博利珠单抗的ORR达73%，获益显著。因此，针对身体条件较差的顺铂不耐受晚期患者，免疫联合治疗将是未来的研究重点，极具突破的可能性。

晚期后线新型药物联合免疫初见成效

今年ESMO大会报道了一项sEphB4-HAS（B4）联合免疫治疗用于铂类治疗失败、既往未接受过PD-1/PD-L1治疗的晚期UC患者的Ⅱ期临床研究结果。EphrinB2和EphB4在UC患者中高表达，sEphB4-HAS可靶向EphrinB2，并可募集免疫细胞进入肿瘤微环境。结果显示，全人群ORR达37.1%，15.7%的患者达CR，Ephrin B2阳性患者ORR达52.2%。

沈教授汇总了晚期UC的后线治疗主要治疗药物，包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗以及本土创新药物替雷利珠单抗等，这些免疫检查点抑制剂已经临床可及，积极改善了中国晚期UC患者的预后。现阶段而言，国内外指南已经推荐厄达替尼或EV等药物用于一线PD-1或化疗失败后的二线及三线治疗，但国内这些药物仍不可及，我们期待这些药物尽早在国内获批，惠及更多患者。

精益求精：MIBC围手术期免疫治疗再探索

新辅助化疗联合免疫治疗探索

AURA研究是一项免疫为基础的新辅助化疗联合方案治疗非转移性肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的多中心、非比较性、随机、Ⅱ期研究，旨在探讨avelumab联合不同化疗方案在MIBC阶段的疗效。该研究在新辅助阶段引入了当前最常用的化疗方案，如吉西他滨联合顺铂（GC）方案以及剂量密集的MVAC（DD-MVAC），成为一大亮点。研究分为队列1（顺铂耐受）及队列2（顺铂不耐受），今年ESMO会议上报告了队列1的结果。

研究共纳入56例顺铂耐受患者，大多为T2期。结果显示，总体人群的病理缓解率（pCR）高达61%，其中pT0的患者达38%；从数据来看，接受DD-MVAC联合avelumab方案人群的CR率优于GC联合avelumab方案，分别为64%和57%，但无统计学差异。安全性而言，该研究不良事件可控，不影响后续根治性膀胱切除术的进行。

除上述研究外，多项针对顺铂耐受患者的Ⅱ期单臂研究提示，新辅助顺铂化疗联合免疫治疗的病理降期率高于免疫单药治疗，达56~69%。VESPER研究中对比了不同化疗方案的疗效，即DD-MVAC方案vs GC方案，结果显示DD-MVAC方案的疗效更好。沈教授表示，以顺铂为基础的化疗联合免疫治疗方案疗效可观，是现阶段的研究重点。

不同剂量组合的免疫治疗探索

除化疗联合免疫治疗外，今年ESMO会议中还报告了不同剂量组合的免疫治疗探索。

NABUCCO研究对比了不同剂量组合的纳武利尤单抗（Nivo）联合伊匹木单抗（IPI）治疗局部晚期UC的疗效。研究分为队列1和队列2，研究设计见下图。队列1双免联合方案的pCR达46%，pCR+病理降期率达58%，30个月OS率＞90%。今年ESMO大会上报告的队列2结果显示，安全性而言，IPI3+Nivo1的3/4级不良事件发生率高于IPI1+Nivo3；疗效结果显示，IPI3+Nivo1的疗效优于IPI1+Nivo3。

总结

免疫检查点抑制剂已全面改写晚期UC的治疗模式，顺铂不耐受和后线免疫联合治疗成为探索新热点。对于顺铂不耐受患者，免疫检查点抑制剂单药治疗疗效确切，但由于免疫检查点抑制剂单药早期控瘤能力不足，存在局限性。因此，晚期UC的治疗正在跨入免疫联合治疗的新时代，多项II期研究证实了免疫联合治疗的优异疗效。对于MIBC的新辅助治疗，无论是免疫联合化疗，还是不同剂量的双免联合方案，均证实了免疫检查点抑制剂在新辅助治疗阶段的应用潜力。

现如今，是免疫治疗最好的时代，各种免疫治疗药物如雨后春笋般层出不穷，包括国内自主创新药物替雷利珠单抗在内的创新药物不断涌现。未来包括TIGIT、OX40、TIM-3和LAG-3等新免疫检查点抑制剂将进入UC的临床探索阶段，晚期UC的免疫治疗将迎来更灿烂的春天。

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