医脉通:能否请您首先介绍一下目前我国PTCL患者的治疗现状如何?存在哪些治疗难点以及造血干细胞移植在其治疗中有什么样的地位?
PTCL来自于成熟的T淋巴细胞,在美国占非霍奇金淋巴瘤的5%,而在我国其占比达到21.4%。PTCL的类型主要包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、滤泡辅助T细胞PTCL(血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤[AITL])、外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)、结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(ENKTL),这四种类型占PTCL的72%。其他类型包括肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)、原发肝脾γδ细胞淋巴瘤(HSTL)、原发皮肤侵袭性亲表皮CD8阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤以及乳房假体相关ALCL,属于PTCL中的罕见类型。
目前PTCL的治疗仍然采用CHOP或CHOP样方案治疗(如下图),其中CHOP样方案包括CHOEP方案、DA-EPOCH方案、ICE方案等。
应用CHOP或CHOP样方案治疗PTCL的临床效果如何?一项全球22个中心针对1990-2002年1314例初治PTCL患者(85%的患者接受含蒽环类化疗方案)的回顾性分析显示,ALK+ ALCL患者的5年无失败生存(FFS)率和总体生存(OS)率分别为60%和70%。ALK- ALCL、PTCL-NOS、AITL患者的5年FFS率为18%-36%,5年OS率为32%-49%,均不足50%。其他类型(ATLL、EATL、HSTL)的结果则更差(如下图)。之后有研究对于一线治疗后适合造血干细胞移植的患者进行自体造血干细胞移植巩固治疗,仅使无进展生存(PFS)率提高10%左右。因此目前PTCL患者的预后很差,不能像B细胞淋巴瘤一样从蒽环类药物治疗中显著获益。
PTCL从蒽环类药物为基础的化疗方案中获益有限,因此PTCL的靶向治疗备受关注。靶向治疗药物包括:抗CD30抗体药物偶联物(如维布妥昔单抗[BV])、抗CD52单抗(如阿仑单抗)、叶酸抑制剂(如普拉曲沙)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi;包括一代的罗米地辛、二代的贝利司他以及西达本胺)、PD-1单抗、免疫调节剂(如来那度胺)、蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)、双特异性抗体等。
医脉通:能否请您介绍一下组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺在复发难治性PTCL患者中的作用以及一些重要的研究进展?
西达本胺是我国自主研发生产的新一代HDACi,在我国具有较强的可及性。西达本胺独特的苯酰胺类化学结构具有针对靶点的高度选择性,能够与靶点稳定结合。国内外也进行多项临床研究探索了西达本胺单药治疗R/R PTCL的疗效和安全性。我国进行的关键临床研究是CHIPEL研究,该研究入组79例三线治疗以上的患者。中位随访29个月,西达本胺单药治疗R/R PTCL的总缓解率(ORR)为28%,中位OS为21.4个月。此外,今年ICML会议上一项来自日本的真实世界研究也探索了西达本胺单药治疗R/R PTCL的疗效,共入组55例R/R PTCL患者,67%为PTCL-NOS,18%为AITL,15%为其他亚型,64%的患者既往接受过≥2线治疗。在可评估的46例患者中,ORR为46%,AITL患者的ORR达到88%。中位缓解持续时间(DOR)为12个月,中位PFS为6个月,中位OS为23个月。
目前,HDACi与新靶向药物联合应用治疗R/R PTCL也备受关注,可联合的新靶向药物包括PD-1单抗、BV、硼替佐米、普拉曲沙、阿扎胞苷,以及PI3K-δ/γ抑制剂Duvelisib等。联合治疗可以获得较为可观的ORR,最高可以达到80%,同时,中位PFS、DOR、OS数据也较单药治疗有所改善。以上研究结果也促使HDACi被纳入2021年CSCO指南以及NCCN指南中的一类证据的重要推荐。
目前也有两项正在入组的临床研究,其结果将会对PTCL治疗的临床实践具有重要的指导意义。一项是西达本胺联合PD-1单抗治疗复发难治AITL(SCRAT研究),另一项是西达本胺联合PD-1单抗的基础之上再联合阿扎胞苷治疗R/R PTCL。期待这两项研究结果能为PTCL患者的治疗带来更好的指导。
医脉通:西达本胺在PTCL一线治疗中有怎样的作用?正在进行哪些研究探索?
首先介绍下PTCL新靶向药联合一线治疗的探索。包括BV、阿扎胞苷、罗米地辛、来那度胺与标准PTCL治疗中的CHOP或CHOP样方案联合,对比CHOP方案在一线PTCL治疗中的探索。这些研究的初步结果都获得了较高的ORR、CR率、PFS率以及OS率。同时也有一些一线靶向药物的联合,如罗米地辛联合来那度胺、阿扎胞苷联合罗米地辛等,同样也获得了较好的疗效,ORR为70%-75%,2年PFS率为30%-40%以上,OS率接近60%。
此外,在今年ICML会议上,中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授团队公布了西达本胺联合CHOP方案对比CHOP方案治疗初治PTCL患者的结果。该研究对408例PTCL患者进行病例对照匹配,共纳入西达本胺联合CHOP治疗的22例患者和CHOP对照治疗的22例患者,西达本胺的用量是20mg,每周两次。结果显示,西达本胺联合CHOP方案在ORR、CR率以及OS上均优于CHOP方案,但是没有显著的统计学差异。西达本胺联合CHOP方案组和CHOP方案组的中位PFS分别为未达到和14.2个月(P=0.035),具有统计学差异,且安全性可接受。因此,西达本胺联合CHOP方案一线治疗PTCL安全可靠,可以显著延长患者的PFS。
目前,也有两项西达本胺联合新靶向药物一线治疗PTCL的临床研究正在进行中,一项是西达本胺联合阿扎胞苷再联合CHOP方案对比单纯CHOP方案一线治疗PTCL患者,另一项研究是西达本胺联合阿扎胞苷一线治疗unfit(不适合移植)PTCL患者。这两项临床研究都已经开始招募患者,其研究的结果将进一步指导临床PTCL的一线治疗选择。
值得注意的是,在一线化疗和造血干细胞移植巩固治疗后,患者是否能应用HDACi维持治疗获得更好的疗效?在2021年ASCO会议上的一项研究展示了良好的结果。该研究将患者分为两个队列,队列1是在CR1进行移植,队列2是CR2进行移植,在移植后的42-80天应用罗米地辛进行维持治疗。共29例患者进行了维持治疗,在25例可评估的患者中,15例患者2年内没有进展,即24个月PFS率为60%,显著高于既往单独应用CHOP方案或CHOP方案后进行造血干细胞移植患者的PFS率。
医脉通:您和团队进行的西达本胺维持治疗PTCL患者的研究入选今年ASH年会的壁报展示,能否请您简单介绍下这项研究的结果及意义?
患者主要的病理类型包括AITL、ALK- ALCL、PTCL-NOS以及NK/T细胞淋巴瘤,占总体的86.3%。患者主要为中高危险组,占比达到62.8%。1-1.5线治疗患者占比为83.7%。
白鸥教授
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吉林大学白求恩第一医院血液科副主任
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吉林大学白求恩第一医院淋巴瘤专病联盟负责人
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中华医学会血液学分会第11届委员会淋巴细胞疾病学组委员
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中国临床肿瘤学会(CSCO)第三届理事
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中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
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CSCO中国抗淋巴瘤联盟(UCLI)常委
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中国抗癌协会第5届肿瘤临床化疗专业委员会常委
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中国老年医学学会血液学分会第一届委员会常委
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中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
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CSCO中国抗白血病联盟(UCLI)委员
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